苦参碱醇质体温敏凝胶的制备和质量控制

摘要

苦参碱（Matrine）是从豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药分离出来的主要活性成分，属于四环喹嗪啶类生物碱。因其具有抗菌、抗炎、杀虫等药理活性，能够用于各种炎症性妇科疾病的治疗。醇质体（Ethosomes）是一种由磷脂、高浓度低分子量的醇、水组成的具有磷脂双分子层结构的新型柔性脂质体，其变形性强、包封率高，能有效地运送药物通过角质层进入皮肤更深层或者血液循环，尤其适合作为外用给药和经皮给药的载体。温度敏感型原位凝胶（thermosensitive in situ gel）是一种能响应外界温度变化的智能型凝胶，在贮存条件下呈可流动的凝胶溶液，当注射给药后可填充于人体组织或腔道间隙，因人体温度高于其相转变温度，能在短时间内发生胶凝，在注射给药部位形成粘度大、难流动的半固体凝胶，因此能够方便患者进行局部给药或者使药物在用药部位的滞留时间增强，从而充分发挥药效。
　　本研究的目的是制备苦参碱醇质体温敏凝胶给药系统，利用醇质体和温度敏感型原位凝胶这一复合给药载体，延长苦参碱在给药部位的作用时间，提高治疗效果，并使该制剂质量可控，性能稳定，并为该制剂的进一步研究奠定基础。
　　本研究建立了高效液相色谱（HPLC）法测定苦参碱醇质体、醇质体温敏凝胶中苦参碱的含量。
　　采用醇注入法来制备苦参碱醇质体，以包封率为考察指标，用正交实验优化其的最佳制备处方，得其最佳制备工艺为：苦参碱与卵磷脂质量比为1:2，醇混合液与缓冲液体积比为4:6，乙醇与丙二醇体积比为7:3，醋酸盐缓冲液pH=4.5，搅拌速度900rpm，孵化时间30min，水浴温度（37±1）℃，平均包封率为66.98％，采用透射电镜法观察其外观形态，苦参碱醇质体为类球状小囊泡，形态圆整。采用动态光散射法测定其粒径，结果显示其粒径呈正态分布，粒径分布在271-280nm，平均粒径为275.8nm。初步稳定性研究表明苦参碱醇质体应在低温（4-8℃）、避光、密封条件下保存。
　　通过处方前研究，初步考察泊洛沙姆407的温敏特性以及各辅料对泊洛沙姆407胶凝温度的影响。以胶凝温度为评价指标，用正交实验筛选其处方，得其最佳制备处方为：壳聚糖溶液（使最终浓度为0.08％）、甘油7.5％，泊洛沙姆40718％、泊洛沙姆1883％、处方量的醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5），苦参碱醇质体溶液3.5g。测得该制剂的胶凝温度为28.3±0.2℃，体外释放度实验表明该制剂中苦参碱的释放行为符合零级动力学模型。
　　采用最佳制备工艺制备苦参碱醇质体温敏凝胶，并进行质量评价和初步稳定性研究，该凝胶在贮存条件下为乳清色半透明凝胶溶液，达到胶凝温度后变为半固体状凝胶；初步稳定性研究表明该制剂需要在低温（4-8℃）、避光条件下保存。
　　结果表明，该苦参碱醇质体温敏凝胶制剂，制备工艺简单，稳定性良好，质量可控，有望开发成为一种治疗妇科类疾病的新型阴道给药制剂。

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第1章 绪论

1.1 苦参碱的研究概况

1.2 醇质体的研究进展

1.3 温敏凝胶研究概况

1.4 选题的目的、意义及研究的主要内容

第2章 苦参碱醇质体分析方法的建立

2.1 仪器与材料

2.2 苦参碱含量测定

2.3 苦参碱醇质体包封率测定方法的建立

2.4 本章小结

第3章 苦参碱二元醇质体制备和工艺优化

3.1 仪器与材料

3.2 制备方法筛选

3.3 制备工艺的筛选

3.4 小结与讨论

第4章 苦参碱醇质体的质量评价

4.1 仪器与材料

4.2 形态观察

4.3粒径检测

4.3 苦参碱醇质体初步稳定性研究

4.4 贮存条件下的苦参碱二元醇质体

4.5本章小结

第5章 苦参碱醇质体温敏凝胶的处方筛选

5.1 仪器与材料

5.2 苦参碱醇质体温敏凝胶的制备

5.3 结果与讨论

5.4 本章小结

第6章 苦参碱醇质体温敏凝胶分析方法的建立

6.1 仪器与试剂

6.2 苦参碱的含量测定方法

6.3 本章小结

第7章 苦参碱醇质体温敏凝胶的制备工艺优化及体外释放度研究

7.1 仪器与材料

7.2 正交设计优化苦参碱醇质体温敏凝胶的处方工艺

7.3 小结与讨论

第8章 苦参碱醇质体温敏凝胶的质量控制

8.1 仪器与材料

8.2 苦参碱醇质体温敏凝胶的制备

8.3 质量评价

8.4 制剂初步稳定性研究

8.5小结与讨论

第9章 结论

参考文献

致谢

攻读学位期间获得的科研成果