((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基乙酸异丙酯和相关化合物及它们在治疗中的应用

摘要

本发明总体涉及冷却剂和药物治疗领域。更具体地，本发明涉及某些抗伤害性药剂，如[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯，相对于角质化的上皮组织，其对于非角质化上皮组织是有效的、长效的并且选择性冷却的，并且例如，对于非角质化复层上皮（NKSE）组织感觉不适的治疗（如症状缓解；改善）是有用的；所以用于治疗：眼表面、眼睑、眼睑边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜前膜、或角膜、口腔内膜、嘴唇内部部分、咽表面、食道表面、或肛门生殖器表面的感觉不适；例如由长期佩戴隐形眼镜、由眼睛疲劳和/或劳累、由空气污染物、由过度暴露在阳光下、由结膜炎、干眼症引起的眼睛不适；与口腔粘膜炎相关的感觉不适；气道（例如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感，例如与哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关的气道（例如，喉、气管、和/或支气管）不适、窒息、咳嗽、和/或呼吸困难。

说明书

相关申请

本申请涉及于2010年12月06日提交的美国专利申请号12/928,184， 通过引用将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明总体涉及冷却剂和药物治疗领域。更具体地，本发明涉及某些 抗伤害性药剂（镇痛剂，anti-nociceptive agent），如[((1R,2S,5R)-2-异丙基 -5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯，相对于角质化上皮组织这对非角 质化上皮组织是有效的、长效的并且选择性冷却的，并且例如，对非角质 化复层上皮（NKSE）组织感觉不适的治疗（如症状缓解；改善）是有用 的；所以用于治疗：眼表面、眼睑、眼睑边缘、眼球前部、结膜、泪腺系 统、角膜前膜、或角膜、口腔内膜、嘴唇内部部分、咽表面、食道表面、 或肛门生殖器（阴肛部，anogenital）表面的感觉不适；例如由长期佩戴隐 形眼镜、由眼睛疲劳和/或劳累、由空气污染物、由过度暴露在阳光下、由 结膜炎、干眼症引起的眼睛不适；与口腔粘膜炎相关的感觉不适；气道（例 如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感（tightness），例如与哮喘和/或慢性 阻塞性肺疾病（COPD）相关的气道（例如，喉、气管、和/或支气管）不 适、窒息（气哽）、咳嗽、和/或呼吸困难。

背景技术

为了更充分地描述和公开本发明和本发明涉及的现有技术状况，在此 引用了许多出版物。这些参考文献中的每一个都通过引用将其全部并入本 文，以达到就像与每个单独的参考文献具体地、单独地表明通过引用并入 的相同程度。

贯穿本说明，包括所附权利要求，除非本文另有所指外，单词“包括” 及其变形如“包含”和“含有”，将被理解为暗示包含所述整体或步骤或 者整体或步骤的组，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的组。

须指出的是，在本说明书和所附的权利要求书所用的，单数形式“一 种”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文清楚地另有规定。因此， 例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。

本文表示范围通常用从“约”一个特定的值，和/或至“约”另一个 特定值表示。当表示这种范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/ 或至其它特定值。同样地，当值表示为近似值时，通过使用先行词“约”， 可理解为该特定值形成另一个实施方式。

此公开包括在理解本发明中可能有用的信息。它不承认本文提供的任 何信息是现有技术或与目前所请求保护的发明相关，或任何明确或暗示引 用的出版物是现有技术。

痛觉

痛觉可以被定义为编码和处理伤害性刺激的神经过程。特别令人感兴 趣的是作用于外周的抗痛觉药物（抗伤害性药物，anti-nociceptive drug）。 所谓“抗痛觉（抗伤害性，anti-nociceptive）”，是指该药物抑制伤害性刺 激的心理和生理上的知觉。所谓“外周（周围，peripherally）”，是指药物 作用的主要部位位于中枢神经系统的外面，也就是，脑和脊髓的外面。

目前有两大类作用于外周以减弱痛觉（有毒）信号传输到中枢神经系 统的抗痛觉药物。一类是局部麻醉剂，如普鲁卡因和利多卡因，其作用于 外周神经纤维以抑制痛觉信号经神经传导到中枢神经系统。另一个类试 剂，如阿司匹林和布洛芬，抑制某些前列腺素的合成。这些前列腺素，在 受损伤或有炎症期间由组织释放时，降低了激发感觉神经纤维对有害刺激 作出反应的阈值。然而，另一类抗痛药物是麻醉性镇痛药，它不通过外周 作用抑制疼痛，而是相反，直接作用于在大脑和脊髓的神经元上。

疼痛，由Charles Sherrington先生定义为“必要的保护性反射的心理 辅助”，被称为多型C纤维的无髓鞘的小直径感觉神经纤维的增加的释放 而激活。疼痛被分类为伤害性或神经性。伤害性疼痛是由细胞损伤引起的， 神经性疼痛是由传输疼痛信号的神经纤维的损伤引起的。有很多条件会产 生疼痛；例如，最常见的是外伤、炎症和免疫疾病。可伴随着疼痛的感觉 是刺激、搔痒（痒），全身不适感和不满。如本文所用，痛觉的心理辅助 系统一起被分类为“感觉不适”。

有四种基本类型动物组织：结缔组织、肌肉组织、神经组织和上皮组 织。上皮细胞排列在整个身体的器官内腔和表面。当层为一个细胞厚度时， 被称为单层上皮。如果有两个或更多个细胞层，被称为复层上皮。复层上 皮主要由鳞状（扁平化）细胞和一些立方细胞组成。在皮肤上、外唇和舌 头上，复层上皮的外层细胞是死的，并成为被称为角蛋白的有韧性、不透 水的蛋白质。不包含角蛋白的复层鳞状上皮细胞存在于眼表面（包括眼睑 的边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜前膜、和角膜）；口腔内膜（包 括嘴唇内部部分）；咽表面；食道表面；以及肛门生殖器（阴肛部）表面。 角质化组织承受伤害优于非角质化组织。非角质化上皮表面必须由腺（浆 液和粘液）分泌物保持湿润，以防止干燥。

目前局部抗痛觉（疼痛抑制）化合物对来自非角质化的复层上皮 （NKSE）疼痛的疗效有限。这尤其适用于来自眼表面感觉不适。

局部麻醉化合物，如利多卡因，用于来自生殖器的表面（如，外阴阴 道疼痛）和来自咽部（例如，咳嗽和咽炎）的疼痛和不适，但这些药物可 引起过敏反应，并有使组织对触摸和按压麻木的不期望的性质。局部麻醉 剂可用于在紧急情况下来自眼表面的疼痛，特别是角膜疼痛，但长时间使 用是危险的，因为这类药物抑制上皮细胞生长。

非甾体类抗炎化合物（NSAID），例如酮咯酸，可以短时期用于眼球 表面，例如，以减少白内障手术的急性疼痛，但不适合长时间用于眼睛。 局部NSAID对生殖器或口腔NKSE产生的疼痛不起作用。

薄荷醇在痔不适软膏中具有一定的镇痛作用。在锭剂和糖果中，薄荷 醇对喉咙痛或发炎和咳嗽有一定的好处。薄荷醇对眼睛高度刺激，但在日 本用于一些眼药水中。在角质化皮肤上，可施用高浓度的薄荷醇（例如， 超过按重量计2%）而不直接刺激皮肤。例如，含有按重量计5％的薄荷 醇的外用贴剂（例如，IcyHot药贴；Chattem公司）可以施用到躯干的皮 肤，以减轻肌肉疼痛。然而，在非角质化上皮细胞上，薄荷醇的刺激作用 限制了它的应用；例如，每单位含有8毫克以上薄荷醇的含片味道恶心。

对于一类新的可以抑制由NKSE产生的感觉不适，而没有刺激性和 毒性问题的药理学试剂存在需要。

Watson等人，在1978年描述了一些在角质化上皮细胞如皮肤和舌头 上具有生理冷却作用的化合物。其中所描述的研究提供了背景，发现其它 更具选择性地作用于NKSE的化合物。

Watson等人，在1979年描述了下式的“N-取代的对薄荷烷甲酰胺”。 在这些例子中的化合物，其中，R'是-H，R''是-CH₂C(=O)OCH₃、 -CH₂C(=O)OCH₂CH₃、或-CH₂C(=O)OCH₂CH₂CH₃。其中R''是 -CH₂C(=O)OCH(CH₃)₂的相应化合物没有示出。

发明内容

本发明一方面涉及如本文所述的IPE化合物。

本发明另一方面涉及包含如本文所述的IPE化合物的组合物。

本发明另一方面涉及如本文所述的IPE化合物，通过治疗用于治疗人 体或动物体。

本发明另一方面涉及如本文所述的IPE化合物，用于治疗如本文所述 的人类感觉不适。

本发明另一方面涉及治疗如本文所述的人类感觉不适的方法，包括施 用治疗有效量的如本文所述的IPE化合物。

本发明另一方面涉及如本文所述的IPE化合物，在制造用于治疗如本 文所述的人类感觉不适的药物中的应用。

正如本领域技术人员理解，本发明一个方面的特点和优选实施方式也 将涉及到本发明的其它方面。

具体实施方式

化合物

本发明人已发现，某些化合物为用于非角质化复层上皮（NKSE）组 织的令人惊奇和意想不到有效的冷却剂。与角质化的上皮组织相比，这些 化合物用于非角质化上皮组织是有效和长效并且选择性冷却的。

这些化合物在这里统称为“异丙酯化合物”或“IPE化合物”，并且 为：

[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯 （“Gly-O-iPr”）和

[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-乙酸异丙酯 （“N-Gly-O-iPr”）；

以及其药学上可接受的盐、水合物、和溶剂化物。

这样，本发明的一个方面是以下化合物：

[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸异丙酯 （“Gly-O-iPr”）或

[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-乙酸异丙酯 （“N-Gly-O-iPr”）；

或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物。

化合物Gly-O-iPr和N-Gly-O-iPr如下表所示。

这些化合物结构上与薄荷醇相关，并在相同的构型中具有与在薄荷醇 中发现的那些相同的手性中心。

在结构方面，这些化合物可便利地描述为分别地对应于(-)-薄荷醇的 羧酸的甘氨酰胺和N-甲基甘氨酰胺的异丙基酯。

在一个实施方式中，化合物是[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化合物。

在一个实施方式中，化合物是[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-乙酸异丙酯或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，化合物是[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰 基)-氨基]-乙酸异丙酯。

化学合成

在一种方法中，对应于(-)-薄荷醇的羧酸的甘氨酰胺的烷基酯可以通 过对应于(-)-薄荷醇的羧酸的酰卤（如酰氯）与合适的甘氨酸烷基酯反应 制备。例如，如以下所示。

方案1

许多甘氨酸烷基酯（包括甲基和乙基甘氨酸酯）是市售的，例如来自 Sigma-Aldrich。本领域普通技术人员可以通过使用已知的和/或常规的方法 制备其它甘氨酸烷基酯。

例如，乙酯化合物（其中，R为Et），这里简称Gly-O-Et，按以下来 制备：将1.0g甘氨酸乙酯盐酸盐（Sigma-Aldrich）溶解在28mL二乙醚和 1mL二次蒸馏水中，并冷却至0℃。加入少许催化剂二氨基嘧啶。滴加 1.62mL的p-氯代薄荷醇溶液中，然后再滴加2mL三乙胺。在该混合物中 出现白色沉淀团块，将其在室温下搅拌过夜。收集沉淀物，溶解在乙酸乙 酯中，用二次蒸馏水洗涤，并用硫酸钠干燥。然后将有机相减压蒸发，得 到最终产物（2g），在室温下结晶。高效液相色谱（HPLC）显示出占物质 超过95%的单峰。使用质谱（MS）和核磁共振（NMR）确认其特性。

异丙基化合物（其中R是iPr），这里提到的是Gly-O-iPr，由Phoenix  Pharmaceuticals，Burlingame，California（www.phoenixpeptide.com）制备： 生产批号427497；C₁₆H₂₉NO₃；分子量283.41；纯度≥95%按重量计；外 观：白色结晶粉末。其他化合物由Diapharm Ltd.，St.Petersburg，Russia 制备。

制备以下化合物。

生物学评价

在人体进行测试时，引起冷却热觉的化学品具有几个可观测的性质。 首先，存在感觉本身；例如，可以询问受试者：感觉轻度凉、凉或冷？其 次，存在感觉的强度；例如，可以询问受试者：是清爽的凉、强烈地凉， 非常冷、或灼烧地冷？第三，存在作用的持续时间；可以询问受试者：作 用持续多长时间？作用的持续时间通常是通过感觉的开始和结束（offset） 来测量，通常是几分钟或几个小时。第四，存在药效；特定的测试化合物 诱发降温的效力，通常由使用所施加的浓度（例如，%重量；mg/mL；等） 或剂量（例如，每单位体重的mg）而反应。

在角质化复层上皮上的生物测定：人中检测

人中是上唇边缘上面的中线沟。药物测试的部位是上唇上面的皮肤 （嘴唇的唇红缘上部），在人中上、人中外侧直到鼻唇沟，有时在下部的 鼻孔（唇鼻中隔相会点）。脸的这一部分已知为受密集支配的凉/冷感受器， 仅次于眼球和肛门生殖器（阴肛部）的表面。从科学文献中也可知，嘴唇 周围的区域具有高密度的“冷点”（参见例如，Dhaka等，2008）。

为测试抗痛觉活性，首先将测试物质（5mg/mL）溶解于软膏 （其为41%矿脂，其余是矿物油、纯地蜡和羊毛脂醇）中， 并且用塑料棒单独施用（40至70mg）到人中皮肤表面。在该部位，可感 受到皮肤上凉和冷的感觉，并对起效时间和强度评级。受试者皮肤感觉的 强度评级为0、1、2或3：0为没有变化；1为稍凉或稍冷；2为有凉或冷 的鲜明信号；3为强烈的凉或冷。用于记录的时间间隔是5到10分钟，直 到获得两个连续的0级。药物作用的起效时间为达到2个单位的凉意强度， 药物作用的结束时间为当凉意强度下降到低于2时，此前超过2个单位。 冷却作用持续时间被定义为结束时间减去起效时间。一种无效的化合物被 定义为在施用之后的任何时间不超过2个单位的凉意持续5分钟的化合 物。

Watson等人于1979年描述了N-取代对薄荷烷甲酰胺对志愿者作用的 性质测试，通过将用已知量试验化合物浸渍的滤纸（1×1cm）放到测试受 试者舌头的背面。30秒后，要求受试者报告存在或不存在冷却效果。这些 数据被报告为“阈值，μg”，是指当施加到一组志愿者的舌头上时产生冷 却感觉的测试化合物量的阈值。对6个受验者对于(-)-薄荷醇的平均阈值 为0.25μg，但个体感觉有100倍的变化。舌背面是角质化的。角蛋白是称 为乳突的指状突起的组成部分，其负责味觉。利用Watson等人1979年所 描述的方法检测到的凉意信号可能无法反映药物在NKSE中的作用。

非角质化复层上皮的生物测定：眼表面

对于在眼表面上测试，使用含测试化合物的小毛巾作为输送单元。首 先将测试化合物溶解在无水乙醇中，然后加入蒸馏水，以在按重量计3至 5%的乙醇-水溶液中形成1mg/mL的标准溶液。然后将3mL测试溶液加入 至0.4g矩形棉中（50mm×60mm）（CS-being，Daisan Cotton，日本），并 用真空设备单独密封（Jarden Corp.）。样品储存在冷冻室或 冰箱中，并在使用前解冻至室温。用棉垫擦拭40至45μL液体组合物输送 至闭合的眼脸（～20至22μL/眼表面）。因此，如果测试化合物的浓度为 1mg/mL，输送至双眼的剂量总共为～40至42μg，或～20μg/眼。在眼表 面冷却感觉的存在或不存在是指在5至10分钟时间间隔直至在两个连续 测试时间间隔没有显著的冷意的存在或不存在。只记录了在眼表面上冷却 的持续时间，而没有试图量化感觉的强度。

非角质化复层上皮的生物测定：口咽表面

很多刺激剂由于引起咳嗽感觉已被评估为衡量咽部敏感性的方法（参 见例如，Morice等人，2001）。通常情况下，柠檬酸或辣椒辣素通过吸入 途径递送给志愿者并且计算咳嗽次数。本发明人已经发现，与清咽喉的意 愿相关的在下咽部的感觉可以通过在舌头后表面放置（用注射器或塑料 棒）0.2至0.25mL辣椒酱来重复。将辣椒酱与唾液混合，然后将唾液放 置在后咽部。所用辣椒酱是辣椒酱（YS Gourmet Productions, Inc.,PO Box26189,San Francisco,CA94126），它是众所周知的用于中式点 心（中国茶餐）的调味品。与辣椒酱相关的感觉位于口腔的后壁，测试受 试者清楚地识别到，并且与清咽喉的意愿相关。通过饮用冰的冷水或者使 用含有冷却成分的口腔崩解片（ODT），可以容易地抑制辣椒酱诱发的感 觉，但仅含有赋形剂的ODT没有作用。

ODT通过将成分溶解在无水乙醇中，加入按重量计10%的麦芽糖醇 和按重量计90%的甘露醇，然后加入等体积蒸馏水进行配制。用玻璃棒搅 拌该混合物，并用一次性塑料移液管滴涂到一块蜡纸上。单个干燥的片剂 平均重量为150mg，当片剂在舌背面上时，完全溶解在唾液中并在口咽表 面形成涂层。平均来说，测试物质的量为2.5至3mg/片。

为了测试抗痛觉活性，首先将包含测试化合物的ODT施用至舌头背 面；45至50分钟后，进行辣椒酱挑战。在这个时候，来自测试化合物的 凉爽感觉已经消散，测试是为了确定抗痛觉效果是否仍然存在。结果报告 如下：如果没有挑战刺激的衰减，得分为（0），如果有部分抑制，得分为 （+），如果有刺激性信号完全衰减，得分为（++）。在含有导致得分（++） 结果的活性成分的ODT存在下，刺激信号是完全不存在的，但可以很容 易地识别和品尝到调味品中使用的酱油咸味。

研究1

对于针对测试角质化复层上皮和非角质化复层上皮（NKSE）所记录 数据总结在下面的表中。

^（1）以5mg/mL处于软膏中，施用至人中皮肤。

^（2）以1mg/mL处于5%-95%v/v乙醇-蒸馏水中，使用小毛巾施用到闭合眼睑上。

^（3）施用到舌头后部背面上，作为含有2.5至3mg的活性成分的ODT；45分钟 后，辣椒酱被施加到舌面上并记录受试者感觉。当记录到(++)的响应时，不再检测辣 椒酱的刺激性。

Gly-O-iPr在角质化上皮细胞的持续时间较短，但目前为止，在非角 质化上皮持续时间最长。Gly-O-iPr在眼表面的超长期效果令人惊讶和意 外。冷却效果平均持续5小时。Gly-O-iPr测试浓度从1mg/mL增加至 1.5mg/mL，进一步增加眼表面上的持续时间至约6.5小时。通过比较，如 果Gly-O-Et浓度从1mg/mL增加至2mg/mL或甚至5mg/mL，冷却感强 度增加，但持续时间分别只增加15至22分钟。Gly-O-iPr在非角质化眼 表面的选择性作用反映了不同类型的药理活性，不单纯是给药剂量的问 题。

六个受试者同意在一项随机的双盲研究中测试Gly-O-Et、Gly-O-iPr、 和Gly-O-nPr眼部湿巾，每种湿巾三项试验。结果明确表现出效果的持续 性：Gly-O-iPr>>Gly-O-nPr>Gly-O-Et。

在口咽表面，Gly-O-iPr和Gly-O-Et都产生了一种清新凉爽的感觉。 然而，Gly-O-iPr在口腔内产生了长期而挥之不去清爽的“感觉”，这种感 觉用Gly-O-Et和Gly-O-nPr都体验不到，并且这种感觉阻碍辣椒酱的反应。 Gly-O-Et和Gly-O-nPr在同样测试条件下没有效果。

因此，Gly-O-iPr具有令人惊奇和意外的特性，这种特性不同于 Gly-O-Me、Gly-O-Et、Gly-O-nPr、和Gly-O-nBu。

研究2

Ames测试（以加州大学伯克利分校（University of California at  Berkeley）教授B.N.Ames命名）是在细菌中进行检测，以确定测试化合 物的致突变性。如果获得肯定的结果，那么测试化合物与核酸则可能会相 互作用，对于遗传物质将具有危险。Ames测试是安全性评价的标准工具。

在材料数据安全表（material safety data sheet）中，Gly-O-Et（MSDS 号为2984，2005年11月9日，来自于SCM Europe SA/NV,141Rue St. Lambert Suite2,B-1200,Brussels,Belgium）位于致突变性类别下，它指出： “在测试条件下，在TA1535菌株中，对于[Gly-O-Et]，Ames试验产生了 弱的致突变结果。其反应很小，而且确实显示了一定程度的可重复性”。

Gly-O-iPr由Notox,BV,Hambakenwetering,PO Box34763, Hertogenbosch，荷兰（合同研究组织，专门从事安全评估和测试）评估了 在鼠伤寒沙门氏菌试验体菌株TA1535（对该菌株进行Ames测试）的致 突变活性。Gly-O-iPr在存在和不存在S9-混合物（苯巴比妥和β-萘黄酮组 合诱导的大鼠肝S9-混合物）的TA1535菌株中测试。提供的Gly-O-iPr为 由Phoenix Pharmaceuticals公司（Burlingame，California）合成的白色结 晶粉末，纯度≥95%重量，并溶解在二甲亚砜（DMSO）中。

Gly-O-iPr在浓度范围为3至5000μg/板，8个剂量水平下测试， Gly-O-iPr在5000μg/板的最高剂量时没有在板中沉淀。细菌背景菌苔没有 在任何测试浓度下降低，并且没有观察到回复体的数量中生物相关的减 少。

在S9-代谢活化的存在和不存在下，Gly-O-iPr在殖入TA1535中的回 复体（His⁺）的数量中并没有引起显著的剂量相关增加。在这项研究中， 阴性和菌株特异性阳性对照值（由叠氮化钠或2-氨基蒽）在实验室历史对 照数据范围内，表明测试条件是适当的，而且代谢活化系统运作正常。基 于这项研究的结果得出结论，Gly-O-iPr在鼠伤寒沙门氏菌试验菌株 TA1535中不是致突变的。

因此，Gly-O-iPr不共享Gly-O-Et的毒理学性质。这一结果是令人惊 讶和意外的，因为这两种化合物的结构密切相关。

研究3

实验室的科学家遭受季节性过敏结膜炎。当他开始用实验动物（大鼠 和小鼠）做实验时，这种情况就严重恶化并且他变得对相关的过敏原敏感。 结膜炎通过口服或外用含抗组胺药的眼药水不能缓解，且受试者不愿意考 虑使用类固醇消炎药膏。经检查，他的眼睛充血且有分泌液，并且他用他 的手指不停地摩擦他的眼睑，即使他知道这一行动可能进一步加重瘙痒不 适。他自愿尝试含有1.0mg/mL Gly-O-iPr的眼睛湿巾。瘙痒不适在5分钟 内得到缓解，并持续了至少4个小时。他“基于需要”使用湿巾三天，惊 讶地发现，全部瘙痒和红肿明显减少。

研究4

一名52岁男性的女儿搬离他家附近去上大学，然后他开始负责照顾 她的两只猫。最初，一切都没有问题，但后来当他跟在猫后面清洗时，他 开始对垃圾箱中产生的粉尘过敏。他得了喉咙干燥沙哑伴随咳嗽的病，季 节性花粉过敏严重加剧了这个状况，所以他不断地清咽喉。标准的非镇静 抗组胺药没有缓解他被刺激的上呼吸道问题。大约两周的咳嗽和不适后， 他同意尝试Gly-O-iPr，首先随着3mg每片的箭牌（Wrigley）薄荷口香糖 扩散，再后来以每单位剂量3mg配制在口腔崩解片中。在施用后五分钟之 内含药的口香糖和ODT均提供缓解。喉咙的不适感减弱，作用持续约四 小时，剂量可重复具有相同的有益效果。此人优选ODT递送方法，因为 他认为这比口香糖更高效。“根据需要”在使用含有Gly-O-iPr的ODT十 天后，他的咳嗽和喉咙沙哑消失，他现在很健康。

研究5

一位60岁的风险投资人生活充满压力，并且每天抽两包香烟。他患 有一般吸烟者的咳嗽，他说，他的医生诊断他为慢性阻塞性肺疾病（COPD） 的临界情况。他尝试了含有2.5mg的Gly-O-iPr的ODT说感觉很好，但他 很害怕如果使用它，他会抽更多烟。一天晚上，他去了中国北方菜的宴会， 当他吃了一块用辣椒做的非常辛辣的鱼时便开始咳嗽。他的咳嗽相当剧烈 并使他的脸变成鲜红色，饭桌上的每个人都感到震惊。他立刻服用两片含 有Gly-O-iPr的ODT片，令大家吃惊的是，几分钟之内咳嗽停止。

研究6

一名66岁的男性成人哮喘发病超过十年，这受季节性树木花粉过敏 而加重。他服一种支气管扩张吸入剂和的药，并使用抗组胺药 和基于偶发性吸入类固醇。他经常咳嗽，抱怨在胸骨周围的胸部胸闷和不 适。他同意尝试含3mg Gly-O-iPr连同12mg Icilin配制成180mg片剂的 ODT，甘露醇作为赋形剂。第一次服用含有Gly-O-iPr/Icilin的ODT后， 他感觉在最初的15分钟内好多了，但重复剂量导致咽喉和呼吸道不适的 缓解持续10小时。他觉得他可以更轻松地四处活动，不适的感觉更少。 继续服用含有Gly-O-iPr/Icilin的ODT一个星期，他表示，他咳嗽得更少， 清咽喉也较少，并能睡得更好。

组成

本发明的一个方面涉及包含如本文所述的IPE化合物、和药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物（例如，药物组合物）。

本发明的另一个方面涉及制备组合物（例如，药物组合物）的方法， 包括，混合如本文所述的IPE化合物、和药学上可接受的载体、稀释剂或 赋形剂。

某些组合物

在一个实施方式中，组合物是以液体的形式（如，水溶液）。

在其一个实施方式中，存在于组合物中的化合物的浓度为0.01至5% w/v。

在一个实施方式中，组合物是以滴眼液的形式。

在其实施方式中，存在于组合物中的化合物的浓度为0.01至1%w/v。

在一个实施方式中，组合物是以软膏或乳膏剂的形式。

在其一个实施方式中，存在于组合物中的化合物的浓度为0.5至 5mg/mL。

在一个实施方式中，组合物是以粉末、片剂、锭剂（lozenge）、软锭 剂（pastille）、膜剂、糊剂、或胶状物（胶姆，gum）的形式。

在一个实施方式中，组合物是以片剂的形式。

在一个实施方式中，组合物是以口腔崩解片（ODT）的形式。

在一个实施方式中，组合物是以冰糖（硬糖）的形式（例如，由水中 的糖浓溶液制成的糖果，向其中加入调味剂和着色剂）。

在一个实施方式中，组合物是以胶状物的形式。

在一个实施方式中，组合物是以口香糖的形式（例如，通常由糖胶、 天然胶乳产品、或合成橡胶如聚异丁烯制成的糖果）。

在一个实施方式中，存在于组合物中的化合物的浓度为按重量计0.5 至5%。

适合于局部给药（施用）的组合物

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部眼部给药至人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部眼部给药至人的眼睑、眼睑的 边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜前膜或角膜。

在一个实施方式中，组合物适合于局部口服给药至人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体口腔内膜。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体嘴唇内部部分。

在一个实施方式中，组合物适合于局部咽部给药至人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体咽部表面。

在一个实施方式中，组合物适合于局部食道给药至人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体食道表面。

在一个实施方式中，组合物适合于局部肛门生殖器（阴肛部）给药至 人体。

在一个实施方式中，组合物适合于局部给药至人体肛门生殖器（阴肛 部）表面。

湿巾、衬垫和小毛巾

本发明的另一个方面是湿纸巾、衬垫或小毛巾，其容纳有包含IPE 化合物的含水组合物。

在一个实施方式中，含水组合物是水进一步包含该化合物。

在一个实施方式中，含水组合物是进一步包含该化合物的等渗盐水。

在一个实施方式中，存在于含水组合物中的化合物的浓度为0.01至 1%w/v。

在一个实施方式中，含水组合物进一步包含辅助眼药（adjunctive  ocular drug）。

在一个实施方式中，辅助眼药是聚合物润滑剂、羟丙甲纤维素、聚乙 二醇400、透明质酸，或丙二醇。

在一个实施方式中，湿纸巾、衬垫和小毛巾适用于化合物局部给药至 人类。

在一个实施方式中，湿纸巾、衬垫和小毛巾适用于将化合物局部眼部 给药至人类。

在一个实施方式中，湿纸巾、衬垫，或小毛巾适用于将化合物局部眼 部给药至人类的眼睑、眼睑的边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜前 膜或角膜。

例如，具有冷却剂（如，Gly-O-iPr）作为活性药物成分（API）的眼 部湿巾可以用作独立的镇痛湿巾。可替代地，API可与湿巾中其它试剂相 结合以改善治疗。这些辅助眼药的实例是缓和剂，如聚合物“润滑剂”、 羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、透明质酸、和丙二醇（类）。润滑剂增加了 眼部液体的弹粘性（通常可以用范围25至50厘泊的眼药水实现），并对 干眼征是特别有用的。

应用

如本文所述的IPE化合物，例如，在治疗如本文所述的人类感觉不适 中是有用的。

在治疗方法中的应用

本发明另一方面涉及如本文所述的IPE化合物，通过治疗用于人体或 动物体的治疗方法中。

在药物制造中的应用

本发明的另一个方面涉及如本文所述的IPE化合物在制造用于治疗 的药物中的应用。

在一个实施方式中，药物包含IPE化合物。

治疗方法

本发明的另一个方面涉及治疗方法，包括将治疗有效量的如本文所述 的IPE化合物，优选以药物组合物的形式施用至需要治疗的患者。

适应症

在一个实施方式中（例如：用于治疗方法、用于药物制造、治疗方法）， 治疗是治疗或预防非角质化复层上皮（NKSE）组织的感觉不适。

如本文所述，所述术语非角质化复层上皮（NKSE）组织的意指包括 （如，主要包括）非角质化的复层上皮（NKSE）细胞的组织。NKSE组 织的实例是眼部表面（包括眼睑边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜 前膜、和角膜）；口腔内膜（包括嘴唇内部部分）；咽部表面；食管表面； 和肛门生殖器（阴肛部）表面。

在一个实施方式中（如，用于治疗方法，用于药物制造，治疗方法）， 治疗是治疗或预防下列中的一种或多种：

眼睑、眼睑边缘、眼球前部、结膜、泪腺系统、角膜前膜、或角膜的 感觉不适；

口腔内膜、嘴唇内部部分、咽部表面、或食管表面的感觉不适；

肛门生殖器表面的感觉不适；

眼睛不适；

由长时间佩戴隐形眼镜引起的眼睛不适、由眼疲劳和/或视疲劳引起 的眼睛不适、由空气污染物引起的眼睛不适、由过度暴露在阳光下引起的 眼睛不适；

由结膜炎引起的眼睛不适；

由干眼症引起的眼睛不适；

与口腔粘膜炎相关的感觉不适；

气道（例如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感，气道不适（例如， 喉、气管、和/或支气管）、窒息、咳嗽，和/或呼吸困难；

气道（例如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感和/或气道不适（例如， 喉、气管、和/或支气管）；

咳嗽；

气道（例如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感，气道不适（例如喉、 气管和/或支气管）、窒息、咳嗽，和/或伴有哮喘的呼吸困难；以及

气道（例如，喉、气管、和/或支气管）紧缩感，气道不适（例如， 喉、气管、和/或支气管）、窒息、咳嗽，和/或伴有慢性阻塞性肺疾病（COPD） 的呼吸困难。

某些适应症：眼部

眼表暴露于外部环境中。这些解剖结构-眼睑、眼球前面（前部）、 结膜、泪腺系统、角膜前膜和角膜-受到物理、化学和生物制剂损伤。 眼表面损伤的结果是不适症状，通常包括视力模糊、皮肤瘙痒、红肿、视 疲劳、干涩感、烧灼感，和/或疼痛。眼睛受伤的体征通常为发红、肿胀， 和/或血流量增加。眼科产品诸如溶液（如眼药水）、软膏剂、和嵌件（insert） 用于处理眼外伤的症状和体征。

发炎的眼表面是被称作“干眼症”的尤其常见症状，由泪液形成减少 引起，并且，例如，由于气候干燥，增加使用隐形眼镜，过度盯着电脑屏 幕，和老化而加剧。在美国，40岁以上干眼症的患病率大约10%至30%， 约490万严重病例需要特殊治疗。对于改善的疗法存在需求。

导致眼睛不适的另外的眼部疾病包括：

一般眼睛不适：例如，由长时间佩戴隐形眼镜、眼疲劳和/或视疲劳、 空气污染物、或过度暴露在阳光下引起。

结膜炎：结膜炎症，最常见由过敏原、吸烟，和/或污染物引发，但 也可能是由细菌和病毒感染引发，或由物理因素引发，如外伤、风和阳光。

干眼症（干燥性角结膜炎）：眼表面润湿度不足，例如，由于泪液品 质差导致的泪液分泌不足或的泪液迅速蒸发引起。

某些适应症：口腔和咽部

舌背面排有角质化上皮细胞。口腔和咽表面排有非角质化复层上皮 （NKSE）。咽分为三个区域：鼻、口和喉。口咽是极其繁忙的运输区域， 一个成人平均每天12,000L空气和2kg的食物通过，正确的运输流量和食 物不进入气道是生存必不可少的。吞咽反射和咳嗽反射保护气道对抗固体 颗粒。运输区域的最窄处被称为低软腭后区口咽（lower retropalatal  oropharynx）（LRO），具有约1cm²的横截面。

导致口腔和咽表面感觉不适的感觉是多因素的，包括短期病症，如感 染、过敏、肿瘤化疗、由污染物引起的炎症，和慢性疾病，如咽炎、喉炎、 哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、胃食管返流病、肺癌、肺炎、肺水肿， 和充血性心力衰竭。

通过被认为由头部和颈部癌症的治疗，如放疗和化疗，引发的口腔粘 膜炎（20%至40%发病率）的情况说明了口腔和咽部表面对损伤和疼痛的 敏感性。粘膜炎起源于口腔/咽的内膜，由毒性损伤无法复原和替换剥离丢 失的上层细胞的上皮干细胞而引起。口腔粘膜炎产生干燥的感觉；疼痛， 尤其是在进食和咀嚼时；吞咽困难；以及失去生活的质量。几个星期的情 况进展，以溃疡和感染形式，威胁生命并中断治疗。疼痛，突出的症状， 很有可能由炎症介质和上皮细胞损失至基底膜所引起，然后揭示结缔组织 基质的感觉神经末梢。缓解疼痛可尝试用含有局部麻醉剂，吗啡，抗组胺 药，或舒缓的补救措施如蜂蜜的漱口水。这些药剂具有有限的疗效和不良 副作用；例如，局部麻醉剂可能干扰正常咀嚼食物。

口腔/咽NKSE内的感觉神经末梢在组织的局部或官腔表面，从而易 进行局部给药。

治疗

术语“治疗”，如本文所用在治疗疾病的情况下，一般涉及人类的诊 断与治疗，其中达到了一些期望的治疗效果，例如，抑制疾病的发展、并 且包括减缓发展的速度、暂停发展的速度、减轻疾病的症状、改善疾病、 和治愈疾病。诊断作为预防措施（即，预防）也包括在内。例如，运用到 未患有疾病，但有发展成为疾病风险的患者，包含在术语“治疗”内。

例如，治疗包括预防眼睛不适，降低眼睛不适的发病率，减轻眼部不 适的症状，等等。

本文所用的术语“治疗有效量”，是指化合物、或包含化合物的物质、 组合物或剂型的剂量，当按照期望的治疗方案给药时，这对产生一些期望 的治疗效果有效，与合理的效益/风险比相当。

联合疗法

术语“治疗”包括治疗和理疗的联合，其中，例如，依次地或同时地 联合了两种或更多种的治疗或理疗。例如，本文所述的化合物也可以用于 联合疗法，例如，与其它药剂联合使用。

本发明的一个方面涉及本文所述的化合物，与一种或多种（例如，1、 2、3、4等）另外的治疗剂联合。

特定的组合，将由熟练的医师酌情决定，其利用常见的一般知识选择 剂量和熟练医师熟知的给药方案。

药剂（即，本文所述的化合物，加上一种或多种其它药剂）可同时或 依次施用，可在分别以不同的给药方案表并通过不同的路径给药。例如， 当依次给药时，可以在紧密的时间间隔施用药剂（例如，5-10分钟时间 段）或在较长的时间间隔（例如，相距1、2、3、4或更多个小时，如需 要时甚至更长的时间段间隔），精确的剂量方案与一种或多种治疗药剂的 性质相当。

药剂（即，本文所述的化合物，加上一种或多种其它药剂）可以一起 配制为单剂量形式，或可替代地，单独的药剂可以分开配制，并以试剂盒 的形式，可选地与使用说明书一起存在。

咽和食道应用

TRP-M8激动剂至咽和食道部位的局部递送可有利于缓解气道紧缩 感、窒息、咳嗽，和在如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的情况下 呼吸困难的症状。这种作用机制是间接的，并且基于从上消化道（咽和食 管）和呼吸道的传入神经（喉、气管和支气管）在脑干中汇集的感觉输入。 这些感觉输入来自两个颅神经，舌咽神经（第9神经）和迷走神经（第10）。 因此，咽部和食道表面的TRP-M8激动剂的递送将经由舌咽/迷走神经， 传递信号进入脑干，这将间接给迷走神经打开伤害性信号的“门”，从而 实现减轻咳嗽和气道刺激的治疗目的。

本发明人已实验性地测定，Gly-O-iPr与icilin(已知的TRP-M8激动剂) 在一起配制，具有在胸部向下延伸至剑状软骨的过程中引起温和冷却感的 期望性质，最有可能是因为作用在咽和食管的感受器上。单独的Gly-O-iPr 不太有效，因为它的作用仍局限在口咽。Gly-O-iPr/icilin组合引起胸部冷 却的感觉，可提供气道（喉、气管、支气管）症状的缓解，如在哮喘和 COPD的情况下。

因此，在一个实施方式中，另外的治疗剂是icilin。例如，在一个实 施方式中，本发明涉及如本文所述的化合物，或如本文所述的化合物与 icilin组合的应用。

试剂盒

本发明的一个方面涉及一种试剂盒包含（a）如本文所述IPE化合物， 或包含如本文所述IPE化合物的组合物，例如，优选具有合适的容器和/ 或合适的包装；和（b）使用说明书，例如，如何服用化合物或组合物的 书面说明。

书面说明也可以包括活性成分适合治疗的适应症的列表。

给药（施用）途径

将IPE化合物或含有IPE化合物的药物组合物局部给药至受试者（即 在所需的部位）。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部眼部给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部眼部给药至人体眼睑、眼睑边缘、眼 球前部、结膜、泪腺系统、角膜前膜或角膜。

在一个实施方式中，给药是局部口服给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体口腔内膜。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体嘴唇内部。

在一个实施方式中，给药是局部咽给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体咽表面。

在一个实施方式中，给药是局部食道给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体食道表面。

在一个实施方式中，给药是局部肛门生殖器给药至人体。

在一个实施方式中，给药是局部给药至人体肛门生殖器表面。

受试者/患者

在一个实施方式中，受试者/患者是人类。

制剂

虽然IPE化合物可以单独给药，但优选它作为药物制剂（如组合物、 制剂、药物）给出，这种药物制剂包含至少一种如本文所述的IPE化合物， 连同一种或多种本领域技术人员熟知的其它药学上可接受的成分，包括， 但不限于，药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂、添加剂、缓 冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂（例如， 润湿剂）、掩蔽剂、着色剂、调味剂、和增甜剂。制剂可进一步包含其它 活性剂，例如，其它治疗剂或预防剂。

因此，本发明进一步提供了如上所定义的药物组合物；和制作药物组 合物的方法，包括混合至少一种如本文所述的IPE化合物，连同一种或多 种在本领域技术人员熟知的其它药学上可接受的成分，例如，载体、稀释 剂、赋形剂，等。如果配制成离散单元（如，片剂，等），每个单元含有 预定量（剂量）的化合物。

如本文所用的术语“药学上可接受的”，涉及化合物、成分、物质、 组合物、剂型，等，在可靠的医学判断的范围之内，它们适用于与所讨论 的受试者的组织接触，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应，或其它 问题或并发症，与合理的效益/风险比相应。在与制剂的其它成分相容的意 义上，每种载体、稀释剂、赋形剂，等也必须是“可接受的”。

合适的载体、稀释剂、赋形剂，等可以在标准药物教科书中找到，例 如，Remington's Pharmaceutical Sciences，18th edition,Mack Publishing  Company,Easton,Pa.,1990；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th  edition,2005。

制剂可以通过任何药学领域中熟知的方法来制备。这类方法包括将化 合物与构成一种或多种辅助成分的载体关联的步骤。一般情况下，所述 制剂通过均匀且紧密地将化合物与载体关联来制备（例如，液体载体、细 碎的固体载体，等），然后，如有必要，将产品成型。

制剂可以适当地为以下形式：液体、溶液（如，含水的、非含水的）， 悬浮剂（如，含水的、非含水的），乳剂（如，水包油型、油包水型），酏 剂，糖浆，药糖剂，漱口水，滴剂，片剂（包括，例如，包衣片剂），颗 粒剂，粉剂，锭剂，软锭剂（pastille），胶囊剂（包括，例如，硬的和软 的明胶胶囊），扁囊剂，丸剂，凝胶剂，糊剂，软膏，乳膏剂，洗剂，油， 泡沫剂，喷雾剂，雾剂（mist），或气雾剂。

适用于局部口服给药的制剂包括液体，溶液（如，含水的、非含水的）， 悬浮剂（如，含水的、非含水的），乳剂（如，水包油型、油包水型），酏 剂，糖浆剂，药糖剂，片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊剂，扁囊剂，和丸剂。

适合局部口服（含服）给药的制剂包括漱口水、锭剂、软锭剂、以及 贴片、膏药、贮药剂（depots）和储药剂（reservoirs）。锭剂通常包含有香 味基础的化合物，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶。软锭剂通常包含在惰 性基质中的化合物，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。漱口水通常包含 在合适液相载体中的化合物。

适合局部口服（舌下）给药的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊和 丸剂。

适合局部口服（经粘膜）给药的制剂包括液体，溶液（如，含水的、 非含水的），悬浮剂（如，含水的、非含水的），乳剂（如，水包油型、油 包水型），漱口水，锭剂，软锭剂，以及贴片，膏药，贮药剂（depots）和 储药剂（reservoirs）。

适合局部（非口服经粘膜）给药的制剂包括液体，溶液（如，含水的、 非含水的），悬浮剂（如，含水的、非含水的），乳剂（如，水包油型、油 包水型），凝胶剂，糊剂，软膏，乳膏剂，洗剂，油，以及贴片，膏药， 贮药剂（depots）和储药剂（reservoirs）。

适合局部（经皮）给药的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏、乳膏剂、洗 剂和油、以及贴片、膏药、绷带、敷药、贮药剂（depots）和储药剂（reservoirs）。

片剂可通过常规方法制成，例如，压制或模制，可选与一种或多种辅 助成分。压制的片剂可通在合适的机器中，压缩以自由流动形式如粉末或 颗粒的化合物来制备，可选与以下各项混合：一种或多种粘合剂（如，聚 维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素）；填充 剂或稀释剂（如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙）；润滑剂（如，硬脂酸 镁、滑石、二氧化硅）；崩解剂（如，羟基乙酸淀粉钠、交联的聚维酮、 交联的羧甲基纤维素钠）；表面活性剂或分散剂或润湿剂（如，月桂硫酸 钠）；防腐剂（如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸）；调 味剂，香味增强剂，和甜味剂。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用 惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

软膏通常由化合物与石蜡族的或可与水混溶的软膏基质制备。

乳膏剂通常由化合物和水包油型膏基制备。如果需要的话，膏基的水 相可以包括，例如，至少约30%w/w的多元醇，例如，具有两个或更多 个羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙 二醇以及它们的混合物。

乳剂通常由化合物和含油相制备，它可任选地仅包含乳化剂（另外称 为利泄剂），或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油 的混合物。优选地，一起包含亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲油性乳化剂。 还优选包含油和脂肪。带或不带一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂一 起组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化膏基，其形 成了乳膏剂制剂的油性分散相。

合适的利泄剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉 豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂硫酸钠。用于制剂的合适的油或脂肪的选 择基于实现期望的化妆品性能，因为化合物在可能用于药物乳剂制剂的大 多数油中的溶解度可能非常低。因此，乳膏剂应优选具有合适稠度的不油 腻、非染色和可洗产品，以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支 链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂肪 酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁 酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，最后 三种为优选的酯。这些可以单独使用或取决于所需要的特性组合使用。可 替代地，可以使用高熔点脂类，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适用于局部（鼻内）给药的制剂，其中载体是流体，包括，例如，喷 鼻剂、滴鼻剂、或通过喷雾器雾化给药，包括化合物的水溶液或油溶液。

适合用于局部（鼻内）给药的制剂，其载体是固体，包括，例如，具 有颗粒尺寸，例如，约20至约500微米范围内表现为粗粉末的那些，采 取鼻吸入方式给药，即从紧挨鼻子的粉末容器中通过鼻道快速吸入。

适用于局部（肺）给药（如，通过吸入法或吹入法）的制剂包括来自 加压容器中呈现为喷雾的那些，伴随使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。

适用于局部（眼部）给药的制剂包括滴眼液，其中所述化合物溶解或 悬浮在合适的载体中，对于所述化合物尤其是水溶剂中。

口腔和口咽的合适的制剂包括，例如，组合物如液体、粉末、片剂、 膜剂、或糊剂。如本文考虑的口腔崩解片（ODT）为局部施用在舌头表面 上30秒内在唾液中崩解的药物剂型。典型的ODT主要是由惰性媒介物、 稀释剂或载体组成。药剂（如，Gly-O-iPr）散置在该载体内。当将ODT 放置到舌的背面上时会溶解，从而释放药剂，以便它可以接触到下部口咽 （LRO）的组织。典型的稀释剂、载体、或媒介物可以理解为描述下列物 质的“多元醇”：木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇 （isomaltitol）、麦芽三糖（maltotriitol）、乳糖醇，和β-连接的-吡喃葡萄糖 苷-山梨糖醇（β-linked-glucopyranasido-sorbitol）。可以添加调味剂，例如 甜味剂、阿斯巴甜、三氯蔗糖，或阿力甜（alitame），以掩盖任何味道。 通常情况下，将混合物造粒为均匀分散的共混物；可以添加分散剂、抗结 块剂、和/或润滑剂；然后将混合物压制成ODT。

在一种制剂中（用于本文所述的生物评价研究中），使用按重量计 80:20的甘露醇-麦芽糖醇（Pearlitol^TM和Sweetpearl^TM；Roquette Freres，法 国）的混合物制备口腔崩解片（ODT）。这种载体具有完全掩盖在一些测 试化合物中可能存在的苦味的优点。首先用研钵和研杵将测试化合物与甘 露糖醇-麦芽糖醇混合，然后悬浮于等体积的10:90v/v乙醇蒸馏水中。然 后用一次性使用的移液管将液体混合物等分至一张蜡纸上，并在室温下干 燥。然后称重干片，并分类。通过实验发现，当放在舌背表面时，含有2 至3mg测试化合物的80mg片剂在15秒内溶解并提供了良好的测试剂量。

参考文献

为了更充分地描述和公开本发明和本发明涉及的现有技术状况，在此 引用了许多出版物。这些参考文献中的每一个都通过引用将其全部并入本 文，以达到就像与每个单独的参考文献具体地、单独地表明通过引用并入 的相同程度。

Dhaka等人，2008年，“Visualizing cold spots:TRPM8-expressing  sensory neurons and their projections”，J.Neuroscience,Vol.28,pp.566-575。

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