一类含吡嗪环的噻二唑衍生物及其制法与用途

摘要

一类含吡嗪环的噻二唑衍生物，其特征是它有如下通式：

说明书

技术领域

本发明涉及一类含吡嗪环的噻二唑衍生物及其制法与用途。

吡嗪类化合物于1888年首次被人们合成，许多含吡嗪环的化合物具有重要 的生理活性，吡嗪类化合物在药物上主要起抗结核、驱饶虫、抗惊厥、抗菌、清 除自由基等重要作用。其衍生物有较多应用，如二苯并吡嗪是重要的染料，吩嗪 以具有抗肿瘤、抗菌和利尿的性质而著称。而四甲基吡嗪被报道可以捕捉超氧阴 离子，并减少人体有粒细胞的氮氧化物产生。

噻二唑是生产头孢唑啉、头孢卡奈、头孢西酮、唑酮头孢菌素、头孢帕罗、 头孢菌素BL-S339，呋苄唑头孢菌素等医药的重要中间体，由于该类药物具有抗 菌广谱、吸收好、副作用小，尤其适于口服吸收等特点，因此在临床上被广泛使 用。因此，本发明将吡嗪环引入1，3，4-噻二唑，制备含有吡嗪环的噻二唑衍生物。

1，3，4-噻二唑衍生物作为很有潜力的抗细菌药物的前景十分值得关注。随着 1，3，4-噻二唑类药物研究的不断深入，在对其抗菌作用机制不断了解的基础上进 行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的1，3，4-噻 二唑类抗菌药物用于临床，造福人类。此类含吡嗪环的噻二唑衍生物可能成为潜 在的抗菌药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含吡嗪环的噻二唑衍生物以及它们的制备方法 与用途。

本发明的技术方案如下：

一类含吡嗪环的噻二唑衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备上述的含吡嗪环的噻二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组 成：

步骤1.将10mmol 2-吡嗪羧酸，15mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶 中，搅拌下缓慢滴加40μL浓硫酸，油浴加热，在90℃下回流反应10-12h，将反 应体系减压浓缩除去乙醇后加适量水。再用乙酸乙酯10mL萃取三次，合并有机 相，并用饱和食盐水10mL洗涤三次。最后将有机相减压浓缩即可得到油状液体 产物。

步骤2.将步骤1所得的酯溶于15mL乙醇，搅拌下逐渐滴加85％水合肼 0.6mL，升温至90℃搅拌回流4-6h，减压蒸去溶剂乙醇，然后加水，待固体析出 后，过滤并用水洗。滤饼用乙醇重结晶后烘干。

步骤3.将步骤2所得的固体和9mmol的KOH溶于25mL乙醇，常温搅拌 下滴加11mmol的CS₂，逐渐有黄色固体析出，搅拌30min后，将固体过滤并用 少量乙醇洗涤三次后将滤饼烘干。

步骤4.将步骤3中得到的黄色产物置于干燥的圆底烧瓶中，然后在冰浴下 缓慢滴加9mL浓硫酸，冰浴搅拌2h后倒入大量碎冰中后过滤，将过滤所得的滤 饼溶于适量NaOH水溶液中，过滤得到的滤液边搅拌边用稀盐酸将溶液的pH调 至pH＝2，将析出的固体过滤并用适量水洗三次，将滤饼烘干。

步骤5.将步骤4中得到的黄色固体溶于适量丙酮中，然后加入碳酸钾和各 种取代的溴化苄，60℃搅拌回流反应2h。其中反应物黄色固体、各种取代的溴 化苄和碳酸钾的摩尔比是1∶1∶1。TLC检测反应完全后，过滤后将溶剂丙酮减压 蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的含吡嗪环的噻二唑衍生物。

本发明的含吡嗪环的噻二唑衍生物可能成为潜在的抗菌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例 的任何限制。

实施例一：(2-(2-氟苄基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物1)的制备。

将10mmol 2-吡嗪羧酸，15mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶中，搅拌 下缓慢滴加40μL浓硫酸，在90℃下回流反应10-12h，将反应体系减压浓缩除去 乙醇后加适量水。再用乙酸乙酯10mL萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水 10mL洗涤三次。将有机相减压浓缩即可得到油状的酯。将酯溶于15mL乙醇， 搅拌下逐渐滴加85％水合肼0.6mL，升温至90℃搅拌回流4-6h，减压蒸去溶剂 乙醇后加水，待固体析出后，过滤并用水洗。滤饼用乙醇重结晶后烘干。将固体 和9mmol的KOH溶于25mL乙醇，常温搅拌下滴加11mmol的CS₂，逐渐有黄 色固体析出，搅拌30min后，将固体过滤并用少量乙醇洗涤三次后将滤饼烘干。 将滤饼置于干燥的圆底烧瓶中，然后在冰浴下缓慢滴加9mL浓硫酸，冰浴搅拌 2h后倒入大量碎冰中后过滤，将过滤所得的滤饼溶于适量NaOH水溶液中，过 滤得的滤液边搅拌边用稀盐酸将溶液的pH调至pH＝2，将析出的固体过滤并用 适量水洗三次，将滤饼烘干。将滤饼黄色固体溶于适量丙酮中，然后加入2-氟溴 化苄和碳酸钾，60℃搅拌回流反应2h。TLC检测反应完全后，过滤后将溶剂丙 酮减压蒸干，无水乙醇重结晶得目标产物。白色固体，产率71c/o，mp：120-121℃. ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.69(s，2H)；7.07-7.13(m，2H)；7.24-7.32(m，1H)；7.56 (t，J＝7.60Hz，1H)；8.59(s，1H)；8.66(s，1H)；9.54(s，1H).ESI-MS：305.0 (C₁₃H₁₀FN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉FN₄S₂：C，53.10；H，2.98；N，18.41. Found：C，53.28；H，2.99；N，18.47.

实施例二：(2-(2-氯苯)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物2)的制备。

制备方法同实施例一。以2-氯溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。白 色固体，产率68c/o，mp：116-117℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.79(s，2H)； 7.24-7.27(m，2H)；7.43(d，J＝9.33Hz，1H)；7.63-7.66(m，1H)；8.63(d，J＝17.76Hz， 2H)；9.55(s，1H).ESI-MS：321.0(C₁₃H₁₀ClN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉ClN₄S₂：C，48.67；H，2.83；N，17.46.Found：C，48.78；H，2.82；N，17.41.

实施例三：(2-(2-溴甲基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物3)的制备。

制备方法同实施例一。以2-溴溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。白 色固体，产率69c/o，mp：133-135℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.80(s，2H)； 7.15-7.21(m，1H)；7.27-7.32(m，1H)；7.60-7.68(m，2H)；8.61(s，1H)；8.66(s，1H)； 9.55(s，1H).ESI-MS：365.0(C₁₃H₁₀BrN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉BrN₄S₂： C，42.75；H，2.48；N，15.34.Found：C，42.88；H，2.49；N，15.38.

实施例四：(2-(3-氯苄基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物4)的制备。

制备方法同实施例一。以3-氯溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。黄 色固体，产率72c/o，mp：127-128℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.62(s，2H)； 7.27-7.36(m，2H)；7.38-7.40(m，1H)；7.48(s，1H)；8.59-8.61(m，1H)；8.66(s，1H)； 9.54(s，1H).ESI-MS：321.0(C₁₃H₁₀ClN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉ClN₄S₂： C，48.67；H，2.83；N，17.46.Found：C，48.54；H，2.84；N，17.51.

实施例五：(2-(3-溴甲基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物5)的制备。

制备方法同实施例一。以3-溴溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。白 色粉末，产率70c/o，mp：120-121℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.61(s，2H)； 7.20-7.27(m，1H)；7.42(s，2H)；7.64(s，1H)；8.60(s，1H)；8.66(s，1H)；9.54(s，1H). ESI-MS：365.0(C₁₃H₁₀BrN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉BrN₄S₂：C，42.75；H， 2.48；N，15.34.Found：C，42.60；H，2.49；N，15.39.

实施例六：(2-(4-氟苄基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物6)的制备。

制备方法同实施例一。以4-氟溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。白 色固体，产率70c/o，mp：136-137℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.61(s，2H)； 7.12-7.17(m，2H)；7.36(d，J＝7.80Hz，2H)；8.58(s，1H)；8.65(s，1H)；9.54(s，1H). ESI-MS：305.0(C₁₃H₁₀FN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉FN₄S₂：C，53.10；H， 2.98；N，18.41.Found：C，53.26；H，2.99；N，18.35.

实施例七：(2-(4-氯苯)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物7)的制备。

制备方法同实施例一。以4-氯溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。黄 色固体，产率71c/o，mp：153-155℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.60(s，2H)；7.31 (d，J＝8.10Hz，2H)；7.41(d，J＝7.90Hz，2H)；8.58(s，1H)；8.65(s，1H)；9.52(s，1H). ESI-MS：321.0(C₁₃H₁₀ClN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉ClN₄S₂：C，48.67；H， 2.83；N，17.46.Found：C，48.79；H，2.84；N，17.41.

实施例八：(2-(4-溴甲基)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物8)的制备。

制备方法同实施例一。以4-溴溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。黄 色固体，产率68c/o，mp：158-160℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.59(s，2H)；7.37 (d，J＝8.61Hz，2H)；7.48(d，J＝8.58Hz，2H)；8.59-8.61(m，1H)；8.66(s，1H)；9.54(s， 1H).ESI-MS：365.0(C₁₃H₁₀BrN₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₉BrN₄S₂：C，42.75； H，2.48；N，15.34.Found：C，42.88；H，2.47；N，15.38.

实施例九：(2-(2，4-二氟)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物9)的制备。

制备方法同实施例一。以2，4-二氟溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。 白色固体，产率72c/o，mp：140-142℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.69(s，2H)； 6.83-6.87(m，2H)；7.54-7.59(m，1H)；8.60(s，1H)；8.66(s，1H)；9.54(s，1H). ESI-MS：323.0(C₁₃H₉F₂N₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₈F₂N₄S₂：C，48.44；H， 2.50；N，17.38.Found：C，48.56；H，2.51；N，17.33.

实施例十：(2-(2，6-二氟)硫基)-5-(吡嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑(化合物10)的制备。

制备方法同实施例一。以2，6-二氟溴化苄代替2-氟溴化苄，得目标化合物。 白色固体，产率68c/o，mp：165-166℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：4.74(s，2H)； 6.92-6.95(m，2H)；7.28-7.33(m，1H)；8.60(s，1H)；8.67(s，1H)；9.56(s，1H). ESI-MS：323.0(C₁₃H₉F₂N₄S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₃H₈F₂N₄S₂：C，48.44；H， 2.50；N，17.38.Found：C，48.60；H，2.51；N，17.34.