一种米拉贝隆新的合成方法

摘要

本发明提供一种米拉贝隆新的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成米拉贝隆收率低，不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括：1）氨基保护：使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应，得米拉贝隆中间产物A；2）缩合反应：将米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得米拉贝隆中间产物B；3）氧化反应：将米拉贝隆中间产物B与氧化剂进行氧化反应，得米拉贝隆中间产物C；4）还原胺化同时脱保护基：将米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得米拉贝隆。本发明米拉贝隆新的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种米拉贝隆新的合成方法，属于化学药物合成 技术领域。

背景技术

米拉贝隆（Myrbetriq、Mirabegron），是美国食品药品管理局 （FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、 尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。

米拉贝隆的英文名：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phe nylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide，化学结构式为：

现有技术中对于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：

如欧洲发明专利（公开号：EP1440969）与欧洲发明专利（公 开号：EP1559427）涉及米拉贝隆的合成方法，所述方法的合成 路线如下：

然而，上述合成方法存在以下问题：

一、该两种合成方法同时使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋 喃溶液、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、钯炭，且1,3-二甲基-2-咪唑啉 酮与甲硼烷-四氢呋喃溶液不易回收套用，导致原料与后处理成 本增加，不利于工业化大规模生产。

二、该两种合成方法的第一步需用有毒性的甲苯为溶剂进行 重结晶；第二步使用的甲硼烷-四氢呋喃溶液常温下为液体，有 恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性 过氧化物，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有刺激，对操作人员和生 态环境都不利。

三、该两种合成方法第一步反应完毕后反应液需经过水洗、 酸洗、碱洗，盐水洗涤，重结晶才能得到纯品，后处理步骤繁琐 且容易产生大量三废，同时大量使用了成本高、难以除去的高沸 点（沸点为224-226°C）的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，故该合 成方法收率低。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种新的成本低， 产品收率高，安全简便的米拉贝隆合成方法，使该米拉贝隆新的 合成方法适合大规模工业化生产。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种米拉 贝隆新的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、氨基保护：以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料，将其与氨基保 护剂在溶剂中反应，得到米拉贝隆中间产物A。

b、缩合反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物A在缩合剂 与缚酸剂的作用下与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得到米拉贝隆 中间产物B。

c、氧化反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物B加入至溶 剂中与氧化剂进行氧化反应，制得米拉贝隆中间产物C。

d、还原胺化同时脱保护基：将上述制得的米拉贝隆中间产物 C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米 拉贝隆中间产物C上的保护基，得到米拉贝隆。

本发明经过长期大量的实验研究发现，将价廉易得的2-氨基 噻唑-4-乙酸为原料先在溶剂中进行氨基保护避免2-氨基噻唑-4- 乙酸在缩合剂的存在下自身发生缩合从而导致收率降低。再经缩 合反应后直接将反应液倒入碱水中，即有大量纯品析出，再选用 具有特异性的氧化剂进行氧化反应，可高收率地得到米拉贝隆中 间体C，而后还原胺化后脱去保护基的产品直接重结晶就可高收 率地得到纯品。

在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤a具体包括 如下步骤：将2-氨基噻唑-4-乙酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入氨 基保护剂形成反应液，搅拌使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反 应完全，待反应完全后将反应液浓缩、重结晶得米拉贝隆中间产 物A。

作为优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为烷氧羰基类氨 基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种或多 种。

其中，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基(Cbz)、笏甲 氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲 (或乙)氧羰基中的一种或多种。

所述的酰基类氨基保护基为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰 基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰 基、苯甲酰基中的一种或多种。

所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基 (Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)中的一种或多种。

进一步优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为二叔丁基二 碳酸酯。该氨基保护基位阻适中，易于脱保护，在反应中引入和 脱去简便，产品的收率高，且在该反应中不会生成副产物。

作为优选，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧 六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲 基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中 的一种或多种。

进一步优选，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇。 四氢呋喃与甲醇相对于其他溶剂，具有沸点低，成本低，在本反 应中的后处理简单易，收率高等优点。

其中，在步骤a中，所述的2-氨基噻唑-4-乙酸与保护基试剂 的摩尔比为1:（1～3）。

在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤b具体包括 如下步骤：

S1、将米拉贝隆中间产物A和溶剂在20-25℃下搅拌至混合 均匀形成混合溶液。

S2、将缩合剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30℃时充分 溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加到步骤S1中的混 合溶液中，搅拌至反应完全。

S3、将4-氨基苯乙醇与缚酸剂溶于溶剂形成反应液，将反应 液在30℃时充分溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加 到步骤S2中的混合溶液中，在30℃下保温，继续搅拌至反应完 全。

S4、将步骤S3中反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌 边将所述反应液滴加到0℃的碳酸钾水溶液中，在0℃下搅拌至析 出大量白色固体，再将反应液抽滤得滤饼，将滤饼洗涤、干燥得 白色固体为米拉贝隆中间产物B。

作为优选，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二 甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、 四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡 咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种。

进一步优选，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂 为N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺可提高反应的收率，在 后处理中可直接将反应液倒入冷冻的碳酸钾水溶液即析出纯度大 于99%的产物，直接抽滤即可高收率地得到产品。

作为优选，在步骤b中的步骤S2中，所述的缩合剂为N,N- 二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基 苯并三唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基 -7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6- 氯-1-羟基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟 磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并 三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2- 氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟 磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、 氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、 特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种。

作为优选，在步骤b中的步骤S3中，所述的缚酸剂为N-甲 基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、 乙胺，二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三 戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、N-甲基吗啉、吗啉、 N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、 碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

进一步优选，在步骤b中的步骤S3中，所述的缚酸剂为N- 甲基吗啉。N-甲基吗啉常温下为液体，与反应液均相反应，可提 高反应收率，且反应后易除去。

其中，在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与缩合剂的摩 尔比为1：（0.5～2.5）。

在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与缚酸剂的摩尔比为 1：（1～3）。

在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇的摩 尔比为1：（1～3）。

在步骤b中所述的4-氨基苯乙醇与缚酸剂的摩尔比为1： （0.5～2）。

在步骤b中步骤S4的碳酸钾水溶液也可以用同等浓度的碳 酸钠水溶液替代。

在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤c具体包括 如下步骤：在氮气的保护下，将米拉贝隆中间产物B与氧化剂依 次加入到溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将 反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用有 机溶剂洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。

作为优选，在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高 锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、 氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或 多种。

进一步优选，在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。 邻碘酰苯甲酸较其他氧化剂而言，具有反应迅速，后处理简单， 收率高副反应少，几乎定量反应，成本低的优点。

作为优选，在步骤c中，所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧 六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、 甲苯中的一种或多种。

进一步优选，在步骤c中，所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二 氯乙烷。乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷与其他溶剂相比，成本低，在 本反应中反应时间快，收率高，杂质残留少，后处理简单。

其中，在步骤c中，所述的米拉贝隆中间产物B与氧化剂的 摩尔比为1：（3～4）。

在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤d具体包括 如下步骤：在氮气的保护下，在-3～3℃的条件下，边搅拌边将溶 于溶剂的米拉贝隆中间产物C滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形 成反应液，在氮气保护下边搅拌边将还原剂加入反应液中，将反 应液在-3～3℃下搅拌至反应完全；然后将反应液滴加到饱和氯化 铵水溶液中进行淬灭反应，用水洗涤后分出有机相，将有机相在 -2～2℃的条件下加入浓盐酸中搅拌至反应完全，用氢氧化钠水溶 液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌后分液，有机相洗涤、 干燥、浓缩、重结晶得最终产物米拉贝隆。

其中淬灭反应可将活性比较大的物质反应掉，防止产生副反 应。

作为优选，在步骤d中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、 乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、 甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。

作为优选，在步骤d中，所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、 氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化 钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。

进一步优选，在步骤d中，所述的还原剂为硼氢化钠。硼氢 化钠在工作生产中应用十分广泛，其价廉易得，活性适中，在本 反应中的后处理简单。

其中，在步骤d中，所述的（R）-2-氨基-1-苯乙醇与还原剂 的摩尔比为1：（1～3）。

本发明米拉贝隆新的合成方法的化学反应式如下：

综上所述，本发明具有以下优点：

1、本发明的合成方法以价廉易得的2-氨基噻唑-4-乙酸为原 料，未使用钯炭等昂贵的试剂，也未使用有毒性的甲苯及具有危 险性的甲硼烷-四氢呋喃，不仅降低了成本，还实现了安全清洁生 产，具有很强的市场竞争能力。

2、本发明的合成方法以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料经氨基保 护后再缩合、氧化、还原胺化并脱保护基即可得到米拉贝隆，生 产工序简捷，便于大规模工业化生产。

3、本发明的合成方法反应后处理简单易行，且不需要使用难 以除去的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，故该合成方法的副反应较 少，从而使最终得到的产品收率和纯度较高，且产品质量较好。

附图说明

图1为采用本发明合成方法制米拉贝隆的液相色谱图。

图2为采用本发明合成方法制米拉贝隆的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方 案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

0℃的条件下，将1.59g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于50mL的四氢 呋喃形成反应液，搅拌下将3.27g（Boc）₂O滴加到反应液中。将 反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与（Boc）₂O 反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇 /水重结晶得2.5g米拉贝隆中间产物A。

将5.16g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于 20mLN,N-二甲基甲酰胺中，在20℃下搅拌至混合均匀形成混合 溶液。将3.24gN,N'-羰基二咪唑加入一个锥形瓶溶于10mLN,N- 二甲基甲酰胺，在30℃下充分溶解后冷却至20℃，再滴加到上述 的混合溶液中，滴毕后搅拌1.5至TLC和HPLC显示完全反应。 将2.33g4-氨基苯乙醇、1.72gN-甲基吗啉依次加入到在另一锥形 瓶溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺，在30℃下充分溶解后冷却至 20℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗中滴加到三口烧瓶形成反 应液。在30℃的条件下保温1小时，继续搅拌1小时至TLC及 HPLC检测反应完全。将反应完全后的反应液冷却至室温，边搅 拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.4g碳酸钾的150mL的0℃的 水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析出大量白色固体。将反应液 抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤4次，在40℃烘干得白色固 体4.53g为米拉贝隆中间产物B。

在氮气的保护下，将4.53g上述米拉贝隆中间产物B与11.2g 邻碘酰苯甲酸依次加入80mL乙酸乙酯形成反应液，将反应液回 流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降 至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼2 次，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。

在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将5.48g（R）-2-氨基 -1-苯乙醇加入100mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于50mL二氯 甲烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮 气保护下搅拌1小时，边搅拌边将3.05g硼氢化钠加入反应液中。 将反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全 的反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用 40mL水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入 10mL浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL 的20%的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅 拌15分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用 10g无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得15.11g 最终产物米拉贝隆。纯度为99.0%，手性纯度99.0%，收率95.4%。

实施例2

0℃的条件下，将3.16g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于100mL的甲醇 形成反应液，搅拌下将3.375g苄氧羰基氨基保护剂滴加到反应液 中。将反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与苄氧 羰基氨基保护剂反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得粗 品，粗品用乙醇/水重结晶得5.67g米拉贝隆中间产物A。

将5.67g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于 20mL二氯甲烷中，在22℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。将 2.97gN,N'-羰基二咪唑加入一个锥形瓶溶于10mL二氯甲烷，在 30℃下充分溶解后冷却至22℃，再滴加到上述的混合溶液中，滴 毕后搅拌1.5至TLC和HPLC显示完全反应。将3.06g4-氨基苯乙 醇、1.58g吡啶依次加入到在另一锥形瓶溶于5mL二氯甲烷，在 30℃下充分溶解后冷却至22℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗 中滴加到三口烧瓶形成反应液。在30℃的条件下保温1小时，继 续搅拌1小时至TLC及HPLC检测反应完全。将反应完全后的反 应液冷却至室温，边搅拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.31g 碳酸钠的150mL的0℃的水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析 出大量白色固体。将反应液抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤 4次，在40℃烘干得白色固体6.1g为米拉贝隆中间产物B。

在氮气的保护下，将6.1g上述米拉贝隆中间产物B与10.24g 高锰酸钾依次加入80mL1,2-二氯乙烷形成反应液，将反应液回流 搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降至 室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL1,2-二氯乙烷洗涤滤饼2 次，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。

在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将5.48g（R）-2-氨基 -1-苯乙醇加入250mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于60mL二氯 甲烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮 气保护下搅拌1小时，边搅拌边将5.8g金属镍加入反应液中。将 反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的 反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用40mL 水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入10mL 浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL的20% 的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌15 分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用10g 无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得14.5g最终 产物米拉贝隆。纯度为99.76%，手性纯度99.31%，总收率91.55%。

实施例3

0℃的条件下，将2.37g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于80mL的叔丁 醇形成反应液，搅拌下将5.49g三苯甲基氨基保护剂滴加到反应 液中。将反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与三 苯甲基氨基保护剂反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得 粗品，粗品用乙醇/水重结晶得8.9g米拉贝隆中间产物A。

将8.9g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于20mL 乙腈中，在25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。将5.5gN,N'- 二异丙基碳二亚胺加入一个锥形瓶溶于10mL乙腈，在30℃下充 分溶解后冷却至25℃，再滴加到上述的混合溶液中，滴毕后搅拌 1.5至TLC和HPLC显示完全反应。将3.3g4-氨基苯乙醇、1.19g 甲醇钠依次加入到在另一锥形瓶溶于5mL乙腈，在30℃下充分 溶解后冷却至25℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗中滴加到三 口烧瓶形成反应液。在30℃的条件下保温1小时，继续搅拌1小 时至TLC及HPLC检测反应完全。将反应完全后的反应液冷却至 室温，边搅拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.4g碳酸钾的 150mL的0℃的水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析出大量白色 固体。将反应液抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤4次，在40℃ 烘干得白色固体6.1g为米拉贝隆中间产物B。

在氮气的保护下，将6.1g上述米拉贝隆中间产物B与2.1g 二氧化锰依次加入80mL三氯甲烷形成反应液，将反应液回流搅 拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降至室 温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL三氯甲烷洗涤滤饼2次， 合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。

在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将7.3g（R）-2-氨基-1- 苯乙醇加入250mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于50mL二氯甲 烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气 保护下搅拌1小时，边搅拌边将4.12g硼氢化钠加入反应液中。 将反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全 的反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用 40mL水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入 10mL浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL 的20%的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅 拌15分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用 10g无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得18.7g 最终产物米拉贝隆。纯度为99.33%，手性纯度99.01%，收率 88.12%。

随即抽取采用本发明合成方法制备的米拉贝隆样品通过液相 色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

检测波长：210nm；

进样体积：5μL；

流动相A：乙腈；

流动相B：0.1%磷酸水溶液；

运行时间：40min。

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明方法制备的米拉贝隆样品色谱分析结果

从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的米拉贝 隆纯度较高，达到99.77%，收率大于95.4%，且产品质量较好。

将采用本发明合成方法制备的米拉贝隆样品进行核磁共振氢 谱分析，结果见附图2。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明 的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施 例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神 和范围可作各种变化或修正是显然的。