一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物

摘要

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物。其化学名称是二氯化对苯二甲醛缩-二-N

说明书

技术领域

本发明属一种具有抗肿瘤活性的配合物。具体是一种具有抗肿瘤活性的半 三明治型双核有机金属钌化合物。

背景技术

目前，顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一，在美国 的年销售额达到近5亿美元。但顺铂的使用也存在有一定的不足，它对某些肿 瘤没有抑制作用，且易与其他铂制剂产生交叉耐药性。此外，顺铂有多种副作 用，如肾毒性、外周神经毒性、骨髓毒性、血液学毒性以及催吐性等。因此， 寻找高效、低毒且无交叉耐药性的新型抗肿瘤药物一直是科研工作者的研究热 点。

其中一个重要的研究思路是，用其他金属元素代替铂作为配合物的中心金 属，降低金属配合物的毒性。由于钌与铂在周期表中同属Ⅷ族，化学性质比较 相似，所以科研工作者对钌配合物的抗肿瘤性质研究也较为活跃。研究表明， 金属钌能够模仿铁元素来与血清蛋白等生物大分子结合，这使得钌配合物相对 于铂类药物，其毒性显著降低。钌配合物也因此被认为是最有前途的抗肿瘤药 物之一。

氨基硫脲由于其配位点众多，易于与金属以多种配位模式形成配合物。近 来，由于多种氨基硫脲配合物被发现具有广谱药理学活性，如抗肿瘤、抗疟疾、 抗真菌等特性而令人注目。本发明以胺基硫脲为主配体制备得到一种双核有机 金属钌化合物，具有较强抗肿瘤活性，目前未见相关报导。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌 化合物。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

1．一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物：

（1）该双核有机金属钌化合物的化学名称是二氯化对苯二甲醛缩-二 -N⁴-甲基-氨基硫脲-二氯-二甲基异丙基苯合二钌（II）。

（2）结构式：

分子式：{[(η⁶-p-MeC₆H₄Prⁱ)RuCl]₂(L)}Cl₂

相对分子量：920.8130

（3）理化性质：为红色晶体，易溶于水和有机溶剂。其核磁共振氢谱数 据为¹H NMR（CDCl₃溶剂）：δ=9.141(1H,s,CH=N),8.606(1H,s,NHCH₃), 8.517(2H,s,phenyl-H),5.532(1H,d,J=6.2Hz,p-cym phenyl-H),5.319(1H,s, p-cym phenyl-H),5.010-4.961(1H,m,p-cym phenyl-H),4.928-4.883(1H,m, p-cym phenyl-H),3.209(3H,d,J=4.8Hz,NHCH₃),2.694-2.670(1H,m,p-cym  CH(CH₃)₂),2.162(3H,d,J=3.7Hz,p-cym CCH₃),1.252-1.218(3H,m,p-cym  CH(CH₃)₂),1.166(3H,d,J=6.8Hz,p-cym CH(CH₃)₂)ppm。

2．一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物的方法，该 方法包括如下步骤：

1．将0.366g钌含量37%的RuCl₃·xH₂O和3ml纯度95%的γ-松油烯溶 于10ml乙醇，加热回流搅拌6小时。静置析出得到产物A；

2．称取0.109g N⁴-甲基-氨基硫脲和0.12ml对苯二甲醛共同溶于10ml 50%的乙醇溶液，加热到80℃，4小时后，静置析出得到对苯二甲醛缩-二-N⁴- 甲基-氨基硫脲；

3．将对苯二甲醛缩-二-N⁴-甲基-氨基硫脲(19mg,0.1mmol)和产物A(32 mg,0.05mmol)溶于6ml丙酮，加热到45℃，搅拌6小时，形成透明红色溶液， 静置12小时，出现大量颗粒状晶体红色晶体，即为产物；

产物用核磁共振检测，其核磁共振氢谱数据为¹H NMR（CDCl₃溶剂）： δ=9.141(1H,s,CH=N),8.606(1H,s,NHCH₃),8.517(2H,s,phenyl-H), 5.532(1H,d,J=6.2Hz,p-cym phenyl-H),5.319(1H,s,p-cym phenyl-H), 5.010-4.961(1H,m,p-cym phenyl-H),4.928-4.883(1H,m,p-cym phenyl-H), 3.209(3H,d,J=4.8Hz,NHCH₃),2.694-2.670(1H,m,p-cym CH(CH₃)₂),2.162 (3H,d,J=3.7Hz,p-cym CCH₃),1.252-1.218(3H,m,p-cym CH(CH₃)₂),1.166 (3H,d,J=6.8Hz,p-cym CH(CH₃)₂)ppm。

3．一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物的的用途， 其特征在于，本发明的二氯化对苯二甲醛缩-二-N⁴-甲基-氨基硫脲-二氯-二甲基 异丙基苯合二钌（II）通过体外肿瘤细胞抑制活性实验表明对胃癌SGC7901 肿瘤细胞株具有显著的抑制作用。

本发明的有益效果为：

1.一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物，可制成注 射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；

2.一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物的制备方法 简单，原料易得，具有成本低的优势。

附图说明

图1是本发明的产品在CDCl₃的核磁共振氢谱图。

图中：δ=9.141(1H,s,CH=N),8.606(1H,s,NHCH₃),8.517(2H,s, phenyl-H),5.532(1H,d,J=6.2Hz,p-cym phenyl-H),5.319(1H,s,p-cym  phenyl-H),5.010-4.961(1H,m,p-cym phenyl-H),4.928-4.883(1H,m,p-cym  phenyl-H),3.209(3H,d,J=4.8Hz,NHCH₃),2.694-2.670(1H,m,p-cym  CH(CH₃)₂),2.162(3H,d,J=3.7Hz,p-cym CCH₃),1.252-1.218(3H,m,p-cym  CH(CH₃)₂),1.166(3H,d,J=6.8Hz,p-cym CH(CH₃)₂)ppm。（请补充：对谱图 的说明）

具体实施方式

实施例1

双核有机金属钌化合物的制备一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有 机金属钌化合物的制备，其具体步骤如下：

将0.366g纯度37%的RuCl₃·xH₂O和3ml纯度95%的γ-松油烯溶于10ml 乙醇，加热回流搅拌6小时。静置析出得到产物A。称取N⁴-甲基-0.091g氨 基硫脲和0.12ml对苯二甲醛共同溶于10ml50%的乙醇溶液，加热到80℃，4 小时后，静置析出得到对苯二甲醛缩-二-N⁴-甲基-氨基硫脲。将对苯二甲醛缩- 二-N⁴-甲基-氨基硫脲(21mg,0.1mmol)和产物A(32mg,0.05mmol)溶于6ml 丙酮，加热45℃，搅拌回流6小时，静置12小时，析出红色固体，即为产 物。

实施例2

一种具有抗肿瘤活性的半三明治型双核有机金属钌化合物的体外抗肿瘤 活性实验采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1得到的双核有 机金属钌化合物与胃癌SGC7901细胞株分别作用时间72小时，结果如表2所 示。

表2双核有机金属钌化合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC₅₀)

细胞株 SGC7901 IC₅₀（umol/mL） 23

从实施例2的结果可以看出，本发明的双核有机金属钌化合物经体外抗肿 瘤实验表明，该钌配合物具有强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的抗肿瘤 药物提供了新的思路。