一种利培酮片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种利培酮片剂及其制备方法，所述利培酮片由片芯和包衣层组成，片芯由利培酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成。所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13~60mPa·S，用量占片芯总重量的8~15%。本发明利培酮片不需要加入十二烷基硫酸钠，通过粉末直接压片法，得到了溶出曲线与原研RISPERDAL

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种利培酮片及其制备方法。

背景技术

精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未明的，以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。近二十年来，非典型抗精神病药有很大的发展，其整体上能有效改善精神病者的认知功能，安全性和耐受性好，成为治疗精神分裂症和精神病药物的首选，而利培酮是其中的代表药物之一，在临床上被广泛使用。

利培酮，化学名3- [2- [4- (6-氟-l,2)-苯并异恶唑-3-基-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-己-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，结构式如式1所示：

利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺能的D2受体有很高的亲和力，也能与α1肾上腺素能受体结合，利培酮是强有力的D2拮抗剂，这是它抑制精神分裂症阳性症状的原因。利培酮还可以选择性抑制中脑边缘多巴胺能神经系统，因此在抑制精神分裂症症状的同时，并不会像传统的抗精神分裂症药物那样产生严重的锥体外系反应，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。

关于利培酮片，现有技术中公开如下：

1993年，美国强生公司首次在美国医药管理局网站公布了其上市产品利培酮片(商品名：RISPERDAL^?)产品说明书，并公开了产品的处方组成，活性成分为利培酮，辅料为微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、丙二醇、十二烷基硫酸钠、淀粉等，但未公布辅料的具体含量，制备工艺为湿法制粒后进行压片，得到利培酮片。湿法制粒制备工艺处方繁琐、成本高、生产周期长，不利于规模化生产；并且，由于处方中使用的十二烷基硫酸钠对粘膜和上呼吸道有刺激作用，对眼和皮肤有刺激作用，可引起呼吸系统过敏性反应，受高热分解放出有毒的气体，这在生产中使用时对操作人员的安全极为不利，并且不利于环保。

中国专利申请CN102106808公开了一种利培酮片，处方组成为，活性成分为利培酮，辅料为甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、硬脂酸镁等，制备工艺为将利培酮溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，将辅料与其混合，进行湿法制粒，压片，得到片剂。该申请虽然避免了使用十二烷基硫酸钠，但仍采用湿法制粒制备工艺，且需要采用特殊的溶剂，对生产设备要求较高，不利于规模化的生产。

WO2005115346公开了一种利培酮片，处方组成为，活性成分为利培酮，辅料为乳糖、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁等，制备工艺为粉末直接压片，得到利培酮片。该申请采用粉末直接压片制备工艺，虽然避免了使用十二烷基硫酸钠，但是发明人发现，采用该申请方法得到的利培酮片的体外溶出曲线与RISPERDAL^?有很大的差别。众所周知，药物生物利用度与体外溶出度具有相关性，体外溶出曲线不相似，必然导致体内的生物利用度的差异，临床使用的疗效也就相差甚远。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的主要目的在于提供一种工艺简单、生产周期短、安全环保、体外溶出曲线与原研产品RISPERDAL^?相似的利培酮片及其制备方法。

因此，本发明一方面提供了一种利培酮片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及辅料羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乳糖、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、润滑剂组成，所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为13~60mPa·S，用量占片芯总重量的8~15%。

其中：

所述羟丙基甲基纤维素为粘合剂，优选美国陶氏生产的E15(13~18mPa·S)、

E50(40~60mPa·S)中的一种或其混合，E5(3~7mPa·S)与E50混合，E5与K100lv(80~120mPa·S)混合，E15与K100lv混合，或E5、E15、E50、K100lv中的任意三种混合以及其他粘度适合的羟丙基甲基纤维素。

所述乳糖为填充剂，应具备良好的流动性，优选喷雾干燥乳糖Flowlac^?系列（德国美剂乐公司生产）中的Flowlac^? 90、Flowlac^? 100或颗粒乳糖Tablettose ^?系列（德国美剂乐公司生产）中的Tablettose ^? 70、Tablettose ^? 80和Tablettose ^? 100中的一种或几种以及其它任何适合于直接压片型号的乳糖。

所述微晶纤维素为填充剂，优选喷雾干燥微晶纤维素AVICEL^? PH系列（旭化成株式会社生产）中的AVICEL^? PH 301或流通蒸汽干燥微晶纤维素VIVAPUR^?系列中的VIVAPUR^?301、VIVAPUR^? 102中的一种或几种以及其它任何适合于直接压片型号的微晶纤维素。

所述的淀粉为填充剂，选自玉米淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉中的一种或几种，其用量为片剂常规用量。

所述的微粉硅胶为为助流剂，选自符合药用标准的国产或进口中的一种或几种，其用量为片剂的常规用量。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、月桂醇硫酸镁中的一种或几种，润滑剂用量为片剂常规用量。

不同型号的辅料，由于流动性等差异，对压片过程或效果会产生影响，流动性好的辅料，压片过程顺利，片面光洁，片重差异小。本发明的利培酮片的片重差异优选为＜±5.0%，更优选为＜±3.0%。

本发明所述的利培酮片含有利培酮0.5~4mg，优选1~2mg。

所述包衣层为薄膜衣材料，包含胃溶型高分子材料，任选地，所述包衣层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、丙烯酸树脂VI号和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种；所述薄膜衣材料也可从商业上购买如易释丽胃溶型包衣系列、欧巴代胃溶型包衣系列等。薄膜衣材料以能提供膜包衣片芯重量的约2~3%的膜包衣的量来使用。

优选的，本发明所述的利培酮片，按片芯重量计，片芯的处方组成为：

利培酮                    0.5~2%

乳糖                        50~70%

微晶纤维素              5~30%

淀粉                        5~30%

羟丙基甲基纤维素      8~15%

微粉硅胶                  1~10%

润滑剂                      0.5~2%   。

更优选的，本发明所述的利培酮片，按片芯重量计，片芯的组方为：

利培酮                     0.5~1%

乳糖                      65~65.5%

微晶纤维素                   8%

淀粉                            10%

羟丙基甲基纤维素          10%

微粉硅胶                         5%

润滑剂                           1%    。

本发明的另一方面提供一种制备所述利培酮片的方法，包括如下步骤：

①备料：原辅料分别过筛；

②混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与微粉硅胶混合均匀后、加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉等混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀;

③粉末直接压片；

④包衣；

所述的备料步骤，微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉和乳糖优选过60目筛，利培酮和微粉硅胶优选过60~80目筛。

所述的粉末直接压片，其中片剂的硬度控制为8~11Kg。

所述的包衣过程，包衣增重约为片芯的2.0~3.0%。

利培酮片为小规格产品，混合均匀是整个制备工艺的难点。虽然等量递加法是现有技术中一般采用的方法，但发明人员尝试了利培酮分别与乳糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等进行等量递加混合，发现其含量均匀度的RSD值均大于5.0%，不能满足要求。发明人在研究中意外的发现，采用等量递加法时，首先将利培酮与微粉硅胶混合均匀，加入处方量的微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉混合均匀，再加入处方量的乳糖混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。这样所得的利培酮片的含量均匀度的RSD值均小于2.0%，能够满足要求。

与现有技术相比，本发明的利培酮片具有与原研产品RISPERDAL^?相似的体外溶出曲线且含量均匀度高；制备工艺采用粉末直接压片法，工艺简单，生产周期短、且避免使用十二烷基硫酸钠等辅料，极大地提高了生产的安全性，更利于工业化生产。

附图说明：

按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法（桨法），以0.1mol/L盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为50rpm/min，分别于5、10、15、30、45、60、90min，取溶液适量，过滤，弃去初滤液，取续滤液测定，并计算溶出度，绘制溶出曲线。

图1：实施例1样品与RISPERDAL^? (2mg)溶出曲线对比。

图2：实施例2样品与RISPERDAL^? (1mg)溶出曲线对比。

图3：对比例1样品与RISPERDAL^? (2mg)溶出曲线对比。

图4：对比例2样品与RISPERDAL^? (1mg)溶出曲线对比。

具体实施方式

通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。

实施例1：利培酮片（2mg）

处方组成（10000片）

             。

制备方法：

①    备料：微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过60目筛，利培酮和微粉硅胶分别过80目筛；

②    混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与微粉硅胶混合均匀后、加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀；

③    粉末直接压片；

④    包衣。

实验结果如下表：

溶出曲线见附图1。

实施例2: 利培酮片（1mg）

处方组成（10000片）

               。

制备工艺：同实施例1。

实验结果如下表：

溶出曲线见附图2

由实施例1~2的结果表及附图1、附图2可以看出：所得的利培酮片含量均匀度高，溶出曲线的相似因子大于50，与原研制剂RISPERDAL^?体外溶出曲线相似。

实施例3~27：利培酮片（2mg，粘合剂及其用量的考察）

参考实施例1处方组成及其制备方法，利培酮、乳糖、微粉硅胶、预胶化淀粉、硬脂酸镁的用量不变，只改变粘合剂的类型、型号、用量和微晶纤维素的用量，结果如下：

 

 

 

备注：HPMC：羟丙基甲基纤维素，下同

      PVP：聚乙烯吡咯烷酮，下同。

实施例28~52：利培酮片（1mg，粘合剂及其用量的考察）

参考实施例2处方组成及其制备方法，利培酮、乳糖、微粉硅胶、预胶化淀粉、硬脂酸镁的用量不变，只改变粘合剂的类型、型号、用量和微晶纤维素的用量，结果如下：

 

 由实施例3~52的结果表可以看出：不同粘度、用量的羟丙基甲基纤维素对压片过程、产品外观、片重差异影响、含量均匀度、溶出度影响不大，但对溶出曲线影响较大，粘度为13~60mPa·S范围内，用量为片芯总量的8～15%制备的利培酮片，溶出曲线的相似因子均大于50，说明与原研制剂RISPERDAL^?体外溶出曲线相似。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)对压片过程、产品外观、片重差异、含量均匀度影响不大，但对溶出度、溶出曲线影响较大，溶出曲线相似因子f2均小于50，说明聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂的利培酮片与原研制剂RISPERDAL^?体外溶出曲线不相似。

实施例53~56：利培酮片（1mg，不同型号的微晶纤维素、乳糖）

参照实施例2处方组成及制备方法，只改变乳糖和微晶纤维素的型号，实验结果如下表：

 由实施例53~56结果可以看出，不同型号的乳糖、微晶纤维素对药物溶出度、含量均匀度、体外溶出曲线影响不大，对片重差异稍有影响，但所用型号乳糖、微晶纤维素得到的片重差异均＜±5.0%。

以下针对WO2005115346公开的粉末直接压片法工艺制备利培酮片剂以及等量混合时采用不同的加料顺序得到的利培酮片，进行了对比例的设计，具体如下：

对比例1：利培酮片（2mg，按照WO2005115346公开处方和制备工艺）

处方组成（10000片）

             。

制备方法：

①备料：利培酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过筛；

②混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与微晶纤维素混合均匀后、加入预胶化淀粉等混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀；

③粉末直接压片；

④包衣。

实验结果如下表：

 溶出曲线见附图3。

对比例2：利培酮片（1mg，按照WO2005115346公开处方和制备工艺）

处方组成（10000片）

                 。

制备方法：同对比例1。

实验结果如下表：

 

溶出曲线见附图4

由对比例1~2的结果表及附图3、附图4可以看出：按照WO2005115346公开处方组成和制备工艺制备的利培酮片，对压片过程、产品外观、片重差异影响、溶出度影响不大，但对溶出曲线、含量均匀度影响较大，含量均匀度的RSD值均大于5.5%，溶出曲线的相似因子小于50，其体外溶出曲线与RISPERDAL^?溶出曲线不相似。

对比例3~6：利培酮片（1mg，等量递加法混合时加料顺序不同）

处方：同实施例2

①    备料：微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉、乳糖、利培酮、羟丙基甲基纤维素分别过60目筛；

②    混合：采用等量递加法进行混合，将利培酮与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉等四种辅料中的一种辅料混合均匀后、加入上述四种辅料中的其他三种辅料等混合均匀，加入处方量的乳糖，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀；

③    粉末直接压片；

④    包衣。

对比例3~6的实验结果如下表所示：

由对比例3~6结果表可以看出：等量递加法混合时加料顺序对利培酮片的含量均匀度影响较大，利培酮分别与羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等进行等量递加混合，制备得到的利培酮片含量均匀度的RSD值均大于5.0%，不能满足要求。利培酮与微粉硅胶进行等量递加混合时，制备得到的利培酮片的含量均匀度的RSD值均小于2.0%，能够满足要求。

综上，本发明的利培酮片体外溶出曲线与原研产品RISPERDAL^?相似、含量均匀度高，制备工艺简单，且处方中不需添加十二烷基硫酸钠等辅料，生产周期短，更适合于规模化生产。