1,2-二(4,7-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷及其中间体

摘要

本发明提供改进的方法用于1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷及其受保护的类似物的合成，并合成二(三氮杂环壬烷)配体。

说明书

领域

本发明涉及可用于1,2-二(1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷（Me₄-DTNE）的合成的中间体的合成；以及双核大环配体的合成，该配体可用于形成具有漂白剂和/或氧化催化剂效用的络合物。

背景

含有配体Me₃-TACN（1,4,7-三甲基-1,4,7-三氮杂环壬烷）和Me₄-DTNE（1,2-二(4,7-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷）的锰络合物对纤维素和其它底物的不同漂白受到关注。

已公开不同的方法从1,4,7-三甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷（Ts₃-TACN）合成1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷（Ts₂-TACN），如下文所述。

Ts₃-TACN已在100℃下用溴酸和乙酸的混合物处理20h，并随后回流30h以产生作为HBr盐的完全去甲苯磺酰基化的1,4,7-三氮杂环壬烷（H₃-TACN），即H₃-TACN.HBr；随后与2当量的甲苯磺酰氯反应，以60%收率提供Ts₂-TACN，如公开于Inorg. Chem., 1985, 24, 1230。

Ts₃-TACN已在90℃下用溴酸、乙酸和苯酚的混合物处理36h，以提供单甲苯磺酰基化的Ts-TACN。进一步与1当量的甲苯磺酰氯反应，以比使用方法1更高的收率（76%）提供Ts₂-TACN，如公开于Inorg. Chem., 1990, 29, 4143。

Ts₃-TACN已与氢溴酸和乙酸的混合物加热回流3h以产出Ts-TACN.HBr（68%）和Ts₂-TACN.HBr（30%）的混合物，如公开于Synthetic Communications, 2001, 31(20), 3141。

质子化的带有溴离子作为反离子的Ts₂-TACN盐的分离已描述于Synthetic Communications 31(20), 3141-3144, 2001和US 2005/112066 A1。

Ts₂-TACN与2当量的二甲苯磺酰基-乙二醇在DMF中反应产出1,2-二(4,7-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷（Ts₄-DTNE）也公开于Inorg. Chem. 1985, 24, 1230、Inorg. Chem. 1996, 35, 1974-1979、Inorg. Chem. 1998, 37(5), 3705-3713、Inorg. Chem. 2005, 44 (2), 401-409和J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 457-464。

使用O,O',N,N'-四甲苯磺酰基-N,N'-二(2-羟基乙基)乙二胺和乙二胺也已获得Ts₄-DTNE（Synthesis 2001, 2381-2383、Inorg. Chem. 2007, 46(1), 238-250、Green Chem. 2007, 9, 996-1007）。

1,2-二(1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷（DTNE）从次甲基-1,4,7-三氮杂环壬烷和二溴乙烷或二碘乙烷的合成已公开于J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 886、J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13104-13120、Inorg. Chem. 1993, 32, 4300-4305、Inorg. Chem. 1997, 36, 3125-3132、Chem. Lett. 2000, 416-417、J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2000, 3034-3040。

从DTNE使用甲醛和甲酸的Me₄-DTNE的合成可见于J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13104-13120、Inorg. Chem. 1993, 32(20), 4300-4305、Chem. Lett., 2000, 416-7。

使用已知的方法，可以合理的收率获得双核的三氮杂环壬烷配体。然而，由于纯度水平不足够以高收率获得双核锰络合物（[Mn^IVMn^III(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]²⁺），所以需要额外的纯化步骤，例如真空蒸馏。虽然这然后得出高纯度材料，但收率损失相当大。因此仍需要能使用已通过更简单的合成程序获得的Me₄-DTNE以合成锰络合物，优选在络合前无需蒸馏Me₄-DTNE。

摘要

我们已发现在一锅法中Ts₃-TACN的部分去甲苯磺酰基化导致Ts₂-TACN作为其质子化的盐的形成。相对于Ts₃-TACN的完全去甲苯磺酰基化，后接TACN加合物的二甲苯磺酰基化的两步法，这是一个改进。此外，可使用较少的甲苯磺酰氯以制备Ts₂-TACN，且与上述路线相比获得较少的甲苯磺酸盐废料。

在第一方面，本发明提供一种生产式（A）的化合物的方法：

，

该方法包含以下步骤：

（a）使式（B）的化合物：

，

在包含硫酸的酸性介质中反应，B与硫酸的摩尔比范围为1:0.1-1:10，优选1:0.5-1:10，更优选1:0.5-1:5，更加优选1:1-1:4，其中P为芳基磺酸根保护基团，且式（A）的化合物作为非晶或结晶形式的质子化的盐被分离。

在第二方面，本发明提供一种生产式（A）的化合物的方法：

，

该方法包含以下步骤：

（a）使式（B）的化合物：

，

在酸性介质中反应，其中P为芳基磺酸根保护基团，其中当B至A的转化至少为50摩尔%产出化合物（A）时，后处理该酸性介质。

如公开于本发明的背景，Ts₂-TACN可用于形成Ts₄-DTNE，Ts₄-DTNE可去甲苯磺酰基化，且产物的仲胺可通过描述于US 5,284,944中对于Ts₃-TACN的类似方法甲基化。以类似方法，相同过程适用于作为一类保护基团的芳基磺酸根。这些反应涉及本发明的其它方面。

1,4-二(芳基磺酸根)-1,4,7-三氮杂环壬烷（(ArSO₂)₂-TACN）与二卤代乙烷在溶剂（任选地，在水存在下）和碱中的反应以高收率产出1,2-二(4,7-二芳基磺酸根-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷。去除芳基磺酸根保护基团然后进一步与甲醛和甲酸在一锅反应中反应产出Me₄-DTNE。意外地，当使用乙腈/水作为形成Ts₄-DTNE步骤中的溶剂时，Me₄-DTNE的纯度水平高到足以允许络合以形成锰络合物，（[Mn^IVMn^III(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]²⁺），在络合步骤前无需蒸馏Me₄-DTNE配体。

在第三方面，本发明提供一种生产式（C）的化合物的方法，该方法包含以下步骤：

，

（a）使式（A）的化合物：

，

与式ZCH₂CH₂Z的桥接元素反应，其中P为芳基磺酸根保护基团且Z为选自Cl、Br和I的卤素。

在化学中，一锅合成/反应是提高化学反应效率的一种策略，由此反应物在仅仅一个反应器里经受连续的化学反应。这是化学家非常期望的，因为避免过长的分离过程和中间化合物的纯化将节省时间和资源，同时增加化学收率。

在第四方面，本发明提供用于Me₄-DTNE制备的一锅方法，该方法包含用酸性介质去保护式（C）的化合物：

并形成DTNE，并随后添加甲醛和甲酸至反应介质，其中P为芳基磺酸根。

详述

起始材料1,4,7-三(芳基磺酸根)-1,4,7-三氮杂环壬烷（(ArSO₂)₃-TACN）在酸中反应以产出（(ArSO₂)₂-TACN）。

以下概述获得(ArSO₂)₂-TACN（Ts₂-TACN）的优选合成方案。

对于三芳基磺酸根的单去芳基磺酸根化的优选温度范围为100-160℃，最优选130-150℃。

该方法的优选时间为1h-24h，最优选时间2-6h。

该方法优选以一锅反应进行。

对于三芳基磺酸根的单去芳基磺酸根化的优选的酸为硫酸。其它酸，例如甲磺酸和磺酸树脂可作用于提供单去甲苯磺酰基化。优选地，酸性介质不含有任何卤化氢，而且在这方面，酸性介质优选具有小于相对于B的1摩尔%卤化氢。我们意外地发现了这种酸性介质的使用提供相对于卤化氢使用的优势。特别地，尽管已报道使用酸性酸和氢溴酸的混合物从Ts₃-TACN提供单甲苯磺酰基化和二甲苯磺酰基化（主要地单甲苯磺酰基化）的TACN（Synthetic Communications, 2001, 31(20), 3141），本发明有利地，并意外地，允许供应显著较高比例的期望的二甲苯磺酰基化（单去甲苯磺酰基化）产物。

当过量水存在于反应混合物中时，额外的辅助酸酐优选存在，例如乙酸酐或丙酸酐。促进反应所需的酸酐的量取决于初始存在于反应中的水的量。

辅助酸酐在一种如上文定义的生产式（A）化合物的方法中的用途代表本发明的第五方面。从猜想来看，本发明提供一种如上文定义的生产式（A）的化合物的方法，该方法包含使式（B）的化合物在包含酸酐的酸性介质中反应。酸性介质可如本文描述，且式（A）的化合物一般作为质子化的盐被分离，例如芳基磺酸盐（例如甲苯磺酸或苯磺酸盐），该化合物为例如非晶或结晶形式。

酸酐用来保持(ArSO₂)₃-TACN:水的摩尔比在一定水平，该水平辅助反应的理想摩尔比，即1:1。

添加至反应混合物的酸酐的最优量取决于(ArSO₂)₃-TACN的量和系统中水的量（源自添加的(ArSO₂)₃-TACN和硫酸中存在的水）。如果水存在于(ArSO₂)₃-TACN和硫酸中的摩尔量远大于(ArSO₂)₃-TACN的摩尔量，反应可变得较低效，即更多的单(芳基磺酸根)TACN或H₃-TACN将形成。应注意到1摩尔酸酐将与1mol水反应形成2摩尔酸。

因此，以下关系存在（全部基于摩尔）：

H₂O（Ts₃-TACN）+ H₂O（硫酸）– 酸酐 = 可与Ts₃-TACN反应的水量。

因此：

H₂O（Ts₃-TACN）+ H₂O（硫酸）– Ts₃-TACN = 酸酐，

其等价于：

[H₂O（Ts₃-TACN）+ H₂O（硫酸）– Ts₃-TACN] : 酸酐 = 1。

允许过程条件的变化，该比例应在0.1-10之间，更优选在0.3-5之间且最优选在0.8-2之间变化。

优选甲苯磺酰基团用作TACN部分的仲胺的保护基团。甲苯磺酰基团（缩写Ts或Tos）为CH₃C₆H₄SO₂。该基团通常衍生自化合物4-甲苯磺酰氯，CH₃C₆H₄SO₂Cl，其形成甲苯磺酸的酯和酰胺。说明的对位取向（对甲苯磺酰基）为最常见，且按惯例甲苯磺酰基指对甲苯磺酰基团。甲苯磺酸根指对甲苯磺酸的阴离子（CH₃C₆H₄SO₃^-）。虽然甲苯磺酰基团为优选保护基团，但是其它芳基磺酰基团（ArSO₂）将作用于提供本发明的优势。使用的芳基磺酰基优选为苯磺酸根。技术人员将了解，在式（A）的化合物从式（B）的化合物制备并作为质子化的盐被分离时，该质子化的盐一般为相同的芳基磺酸（例如对甲苯磺酸）的盐，其保护基团P在式（A）和（B）的化合物中为芳基磺酸根。

相比于已知的制备Ts₂-TACN的程序，如本发明背景中所概述，将需要少一步以在高产率和纯度下获得该材料。此外，需要更少的甲苯磺酰氯（芳基磺酸盐）起始材料以形成(ArSO₂)₂-TACN（3代替5摩尔当量）并因此还将产生更少的甲苯磺酸盐（芳基磺酸盐）废料。

在本发明的第六方面，(ArSO₂)₂-TACN可获得并作为质子化的（HX）盐被分离，其中HX选自：甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸、甲酸和丙酸，最优选选自甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸。本领域技术人员将理解一些酸会支持多于1个质子化的(ArSO₂)₂-TACN，例如硫酸。可选地，硫酸可支持1个质子化的(ArSO₂)₂-TACN（作为HSO₄^-反离子）。根据本发明这个和其它方面的具体实施方案，(ArSO₂)₂-TACN的质子化的盐为Ts₂-TACN.TsOH（其中TsOH为甲苯磺酸），或1,4-二(苯磺酸根)-1,4,7-三氮杂环壬烷的苯磺酸盐。

根据本公开，显然的是可变化条件和一些试剂以提供期望的(ArSO₂)₂-TACN。考虑到这一点，本领域技术人员可监控反应的进程，例如通过薄层色谱，并测定至(ArSO₂)₂-TACN的程度。当B（(ArSO₂)₃-TACN）至A（(ArSO₂)₂-TACN）的转化至少为50摩尔%产出化合物（A）时，后处理该反应；优选地，当B至A的转化至少为至少为50摩尔%产出化合物（A）时，后处理该反应。

术语“后处理”在本领域为已知。在化学中，“后处理”指为分离和纯化化学反应产物所需的一系列操作。一般地，这些操作包括：

· 猝灭反应以使任何未反应的试剂失活

· 改变pH以阻止进一步反应

· 冷却反应混合物或添加反溶剂以诱发沉淀，并通过过滤、倾析或离心而收集或去除固体

· 通过蒸发去除溶剂

· 通过液-液萃取把反应混合物分离为有机和水层

· 通过层析、蒸馏或重结晶纯化。

还提供一种获得Me₄-DTNE的方法。

以下概述获得Me₄-DTNE的优选合成方案。

本发明具体实施方案中的(ArSO₂)₂-TACN（例如Ts₂-TACN）根据本发明的第一或第二方面制备，和/或为根据本发明第六方面的质子化的盐，例如Ts₂-TACN.TsOH。在本文的本发明讨论中，主要集中于使用Ts₂-TACN.TsOH获得Me₄-DTNE的本发明实施方案。然而，本发明不限于这些实施方案，这是因为技术人员知道制备(ArSO₂)₂-TACN及其质子化的盐（包括Ts₂-TACN及其质子化的盐）的其它方法，例如根据引用于背景部分的文献。

(ArSO₂)₂-TACN与1,2-二卤代乙烷在溶剂和碱中反应，其中溶剂中水的量为0-90%。1,2-二卤代乙烷优选选自1,2-二溴乙烷、1,2-二碘乙烷和1,2-二氯乙烷，最优选1,2-二溴乙烷。可使用不同溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲苯、甲苯、二噁烷、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-丙醇和2-丙醇。溶剂可含有额外的水。溶剂的水含量可为0-90%。

用于(ArSO₂)₂-TACN与二卤代乙烷的偶联的碱不应太强；用于偶联反应的碱优选为碳酸钠。

优选甲苯磺酰基团用作TACN部分的仲胺的保护基团。

优选溶剂为乙腈、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇和二甲基甲酰胺（DMF）。这些溶剂优选与额外的水（优选10-90%）使用。最优选使用乙腈/H₂O，这是因为获得的1,2-二(4,7-芳基磺酸根-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷的纯度比使用其它溶剂更高。这允许较高纯度的Me₄-DTNE配体的形成，因此配体在用于与锰的络合步骤前不需要蒸馏。

1,2-二(4,7-芳基磺酸根-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷的保护基团通过用酸处理而去除以产出DTNE。用于去保护的优选的酸为浓硫酸。在去保护后，把含有经去保护的配体的溶液中和至pH 5-9，优选pH 6-8。

DTNE优选通过与甲醛反应和随后的还原而甲基化。在这方面，用甲醛和甲酸反应（Eschweiler-Clarke甲基化）是实现甲基化的优选试剂。该还原性胺化步骤不会产生季铵盐，但取而代之会在叔胺阶段停止。由于前述原因，Eschweiler-Clarke甲基化相对于其它甲基化程序是优选的。

虽然优选Eschweiler-Clarke甲基化步骤，但是可使用其它甲基化反应。仲胺的甲基化为本领域内熟知。参考文献的一些实例为Ber. 1905, 38, 880、J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 4571、J. Org. Chem. 1972, 37(10), 1673-1674、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1994, (1), 1-2、Synth. Commun., 2002, 32(3), 457-465、Synth. Commun., 1989, 19(20), 3561-3571、Synth. Commun., 2006, 36(23), 3609-3615、EP0553954A2、US5105013、J. of the Indian Chemical Society 1967, 44(5), 430-435、J. of the Indian Chemical Society 1970, 8(8), 725-727。

还原性甲基化一般应用甲醛和还原剂如氰基硼氢化物、甲酸、分子氢，并可使用催化剂（镍、煤上的钯等）。还有用甲基-X（X = Cl、Br、I）直接甲基化。

使用氢气和甲醛从仲胺和伯胺制备叔胺的催化转化可例如见于US 4,757,144。

在甲基化反应完成后，提高pH至优选高于12，更优选高于13，可使用C5-C8烃作为溶剂萃取Me₄-DTNE配体。C5-C8优选选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、甲苯、二甲苯和它们的组合。最优选的溶剂为己烷或庚烷。当不使用乙腈以合成1,2-二(4,7-芳基磺酸根-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷时，获得的配体最好在与锰盐进一步络合前真空蒸馏。可选地，配体可通过作为HCl盐沉淀而纯化，其后游离的Me₄-DTNE配体通过浓NaOH溶液的添加而获得，如例证于J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 13104-13120。

可就以下非限制性条款进一步理解本发明：

1. 一种生产式（A）的化合物的方法：

，

该方法包含以下步骤：

（a）使式（B）的化合物

，

在包含硫酸的酸性介质中反应，B与硫酸的摩尔比范围为1:0.5-1:10，其中P为芳基磺酸根保护基团，且式（A）的化合物作为非晶或结晶形式的质子化的盐被分离。

2. 一种生产式（A）的化合物的方法：

，

该方法包含以下步骤：

（a）使式（B）的化合物：

，

在酸性介质中反应，其中P为芳基磺酸根保护基团，其中当B至A的转化至少为50摩尔%产出化合物（A）时，后处理该酸性介质。

3. 条款1或条款2的方法，其中酸酐存在于酸性介质中。

4. 一种生产式（A）的化合物的方法：

，

该方法包含使式（B）的化合物：

，

在包含酸酐的酸性介质中反应，其中P为芳基磺酸根保护基团。

5. 条款2-4中任一项的方法，其中式（A）的化合物作为相同的芳基磺酸的质子化的盐被分离，该芳基磺酸的P为芳基磺酸根。

6. 条款5的方法，其中式（A）的化合物的质子化的盐以非晶或结晶形式分离。

7. 条款2-6中任一项的方法，其中酸性介质包含硫酸。

8. 条款1或3-7中任一项的方法，其中质子化的盐为芳基磺酸的盐。

9. 条款8的方法，其中质子化的盐为：

（i）甲苯磺酸(1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)（其为1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷的甲苯磺酸盐）；或

（ii）苯磺酸(1,4-二苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)（其为1,4-二苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷的苯磺酸盐）。

10. 前述条款中任一项的方法，其中所述方法在100-160℃的反应温度下进行。

11. 前述条款中任一项的方法，其进一步包含使式（A）的化合物与式ZCH₂CH₂Z的桥接元素反应，其中Z是选自Cl、Br和I的卤素，由此产生式（C）的化合物

，

其中式（C）的化合物中的基团P与式（A）的化合物中的基团P相同。

12. 条款11的方法，其中式（A）的化合物与桥接元素在乙腈中反应，所述乙腈例如水性乙腈，例如包含10-90重量/重量%水、10-50重量/重量%水或10-35重量/重量%水的水性乙腈。

13. 条款11或条款12的方法，其进一步包含，任选在一锅方法中，用酸性介质去保护式（C）的化合物以形成1,2-二(1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷，并随后添加甲醛和甲酸至反应介质，由此产生1,2-二(4,7-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷。

14. 式（A）的质子化的盐，其具有反离子HX，该质子化的盐为非晶或结晶形式：

，

其中P为甲苯磺酸根或苯磺酸根且HX选自：甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、乙酸、甲酸和丙酸。

15. 条款14的质子化的盐，其为甲苯磺酸(1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)、苯磺酸(1,4-二苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)或苯磺酸(1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)。

16. 条款14的质子化的盐，其为甲苯磺酸(1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)。

17. 条款14的质子化的盐，其为苯磺酸(1,4-二苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷)。

18. 一种生产式（C）的化合物的方法：

，

该方法包含以下步骤：

（a）使式（A）的化合物：

，

与式ZCH₂CH₂Z的桥接元素反应，其中P为芳基磺酸根保护基团且Z为选自Cl、Br和I的卤素。

19. 条款18的方法，其中式（A）的化合物与桥接元素在选自乙腈、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇的溶剂中反应。

20. 条款19的方法，其中式（A）的化合物与桥接元素在作为溶剂的乙腈中反应，例如用水性乙腈作为溶剂。

21. 条款20的方法，其中溶剂包含10-90重量/重量%水、10-50重量/重量%水或10-35重量/重量%水。

22. 条款18至21中任一项的方法，其中所述方法进一步包含，任选在一锅方法中，用酸性介质去保护式（C）的化合物以形成1,2-二(1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷，并随后添加甲醛和甲酸至反应介质，由此产生1,2-二(4,7-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷。

23. 一种一锅方法，其用于1,2-二(4,7-二甲基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷（Me₄-DTNE）的制备，该方法包含用酸性介质去保护式（C）的化合物：

并形成1,2-二(1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷，并随后添加甲醛和甲酸至反应介质，其中P为芳基磺酸根。

24. 条款23的一锅方法，其中P为甲苯磺酸根。

以下实施例更完全地说明本发明，其中本文给定的量和比率适用于方法的开始，并将在反应期间变化；且用于实施例2、3a与3b、5a-5c和7-10的Ts₂-TACN.TsOH根据实施例1制备。

实验

1 Ts₂-TACN.TsOH的制备

如WO9400439中公开的合成Ts₃-TACN。把Ts₃-TACN（128.3g，96.6%，含有3.4%水，209.5mmol Ts₃-TACN，242mmol H₂O）和丙酸（113mL）放置在带有温度计和冷凝器的500mL三颈烧瓶中。在磁力搅拌并加温（浴160-170℃）的同时，大部分Ts₃-TACN溶解。然后添加丙酸酐（12g，92mmol）和硫酸（29.5mL，96%，530mmol，含有120mmol H₂O）。（注意：在添加H₂SO₄的开始时期，放热反应猛烈发生）。搅拌延续（反应混合物=142-143℃）直到TLC显示转化完成（约3小时）。部分冷却后，把烧瓶的温的（70-80℃）内含物倒进1.5L冰-水中，同时强烈搅拌。产物在室温下留置过夜，然后经大的过滤板（10cm）过滤并用水洗涤（6×300mL）直到pH=7，获得的白色固体在真空下60℃用P₂O₅干燥直到重量恒定（至少2天）。Ts₂-TACN.TsOH的产量：93g（74%），纯度：91.5%。滤液以水性NaOH中和至pH 14，出现证实为Ts₂-TACN的白色固体，过滤并用水洗涤，在真空下干燥至恒重。另一4%产物可以90%纯度获得。总收率约78%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 2.36 (s,[ArCH₃ (TsOH), 3H]), 2.44 (s, (ArCH₃ (N-Ts),6H), 3.41 (br.s, [N-CH₂, 4H]),3.54 (br. S, [N-CH₂, 4H]), 3.75 (br.s,[N-CH2, 4H]), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, [ArH, 2H]), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, [ArH, 4H]), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, [ArH, 4H]), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, [ArH, 2H])。

ESI-MS(ES+): m/z 438 (Ts₂-TACN + H)⁺

2 使用乙腈作为非质子溶剂的Ts₄-DTNE的制备

（Ts₄-DTNE=1,2-二(4,7-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬-1-基)-乙烷）

1,4-二甲苯磺酰基-1,4,7-三氮杂环壬烷的质子化的甲苯磺酸盐（Ts₂-TACN.TsOH -3.0g，5mmol）和Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在20mL乙腈中搅拌回流5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流过夜（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。然后蒸发溶剂并把50mL水添加至残留物，并过滤得到的混合物。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.84g（84%），84%纯度的产物。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.42 (s, [ArCH₃, 12H]), 2.73 (s, [桥接N-CH2, 4H]), 2.93 (s, 8H), 3.19 (s, 8H), 3.46 (s, 8H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 8H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 8H)。ESI-MS (ES+): m/z 901(M + H)⁺。

3a Ts₄-DTNE在乙腈/水中的制备

25mL乙腈中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和10mL水中的Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在100℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流过夜（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入50mL水中并过滤。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.6g（72%），93.3%纯度的产物。

3b Ts₄-DTNE在乙腈/水中的制备（较大规模）

500mL乙腈中的Ts₂-TACN.TsOH（60g，100mmol）和200mL水中的Na₂CO₃（42.5g，400mmol）的混合物在100℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（8.75mL，100mmol），并把得到的混合物回流过夜（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入约1000mL水中并过滤。用水洗涤固体（4×1000mL），在真空下干燥以提供33g（74.6%），93.3%纯度的产物。

4a 使用在乙腈/H₂O中制备的Ts₄-DTNE的Me₄-DTNE的制备

Ts₄-DTNE（93.3%纯度）（25g，26mmol）和96%硫酸（59.2mL，由56.8mL浓H₂SO₄（98%）加2.4mL水组成）在110℃（油浴）下在1L三颈烧瓶中搅拌过夜。反应物冷却至50℃，然后在冰浴下带搅拌地逐滴添加水（71mL）和NaOH溶液（108g NaOH在200mL水中）直到pH=6-7，然后带搅拌地依次添加甲醛（25.3g（37%））和甲酸（99%）（28.7g），混合物在90-100℃下（110℃油浴）搅拌过夜，然后冷却至室温，通过添加NaOH（32g在60mL水中）直到pH 14使内含物变强碱性（同时保持温度在30℃），把褐色浆料与己烷（200mL）有效搅拌然后经硅藻土过滤。相分离后，用己烷（4×200mL）洗涤滤饼，该己烷随后用于萃取水相，然后用己烷（4×500mL）萃取水相，蒸发组合的己烷层以获得粗产物7.4g（84%），为黄色油，纯度85%。当使用庚烷作萃取溶剂时获得类似的结果。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.3 (s, 12H, -CH3), 2.6 (m, 28H, -N-CH2)。ESI-MS (ES+): m/z 341 (M + H)⁺。

4b 使用在乙腈/H₂O中制备的Ts₄-DTNE的Me₄-DTNE的制备

步骤2中获得的Ts₄-DTNE（93.3%纯度）（21.5g，22.4mmol）和96%硫酸（54.7mL，由52.5mL浓H₂SO₄（98%）加2.2mL水组成）在110℃下（油浴）在1L三颈烧瓶中搅拌过夜。反应物冷却至50℃，然后在冰浴下带搅拌地逐滴添加水（59mL）和NaOH溶液（90g NaOH在150mL水中）直到pH=6-7，然后带搅拌地依次添加甲醛（27mL（37%））和甲酸（99%）（20mL），混合物在90-100℃下（110℃油浴）搅拌过夜，然后冷却至室温，添加59mL水，并通过添加NaOH（27g在50mL水中）直到pH 14使内含物变强碱性（同时保持温度在30℃），把褐色浆料与己烷（200mL）有效搅拌然后经硅藻土过滤。相分离后，用己烷（4×200mL）洗涤滤饼，己烷随后用于萃取水层（4×400mL），蒸发组合的己烷层以获得粗产物6.7g（88.4%），为黄色油，纯度84%，其包括有5.2% Me₃-TACN和10.8%未知杂质。

5a Ts₄-DTNE在丁醇/水中的制备

10mL水和1.7mL丁醇中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在115℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流3小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入50mL水中并过滤。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供2.06g（94%），75%纯度的产物。

5b Ts₄-DTNE在丁醇/水中的制备

360mL水和61mL丁醇中的Ts₂-TACN.TsOH（157.5g，262.5mmol）和Na₂CO₃（106g，1mol）的混合物在115℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（20.8mL，242mmol），并把得到的混合物回流3小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入1500mL水中并过滤。用水（4×1500mL）洗涤固体至pH 7，在真空下干燥以提供115.9g（98%），纯度75.6%的产物。

5c Ts₄-DTNE在丁醇/水中的制备

按照实验5的类似程序制备另一批Ts₄-DTNE，通过使Ts₂-TACN.TsOH（91.5g）在丁醇/水中反应以提供具有77%纯度的68.7g（100%）Ts₄-DTNE。

6a 使用在丁醇/水中制备的Ts₄-DTNE的Me₄-DTNE的制备

Ts₄-DTNE（52g（77%纯度），44.5mmol）和96%硫酸（130.6mL，由125.6mL浓H₂SO₄（98%）加5mL水组成）在110℃（浴）下在1L三颈烧瓶中搅拌直到TLC显示去甲苯磺酰基化完成（约22小时）。反应物冷却至50℃，然后在冰浴下带搅拌地逐滴添加水（121mL）和NaOH溶液（4.63mol，185g NaOH在230mL水中）直到pH=6-7，然后带搅拌地依次添加甲醛（0.693mol，56.6g（37%））和甲酸（1.626mol，64g），混合物在90℃下（110℃油浴）搅拌过夜，然后冷却至室温，通过添加NaOH（56g在68mL水中）使内含物变强碱性（同时保持温度在30℃），把褐色浆料与己烷（300mL）有效搅拌然后经硅藻土过滤。相分离后，用己烷（6×200mL）洗涤滤饼，该己烷随后用于萃取水溶液，然后用己烷萃取水溶液（4×500mL），蒸发组合的己烷以获得粗产物13.53g，为黄色油，该产物在减压下重蒸馏，以在136-138℃/1mbar下提供产物8.3g（55%），为浅黄色液体，纯度93%。

6b 使用丁醇/水中制备的Ts₄-DTNE的不蒸馏的Me₄-DTNE的制备

步骤5b中获得的Ts₄-DTNE（60g（75.6%纯度），51.2mmol）和96%硫酸（143.5mL，由138mL浓H₂SO₄（98%）加5.5mL水组成）在110℃（浴）下在1L三颈烧瓶中搅拌直到TLC显示去甲苯磺酰基化完成（约22小时）。反应物冷却至50℃，然后在冰浴下带搅拌地逐滴添加水（120mL）和NaOH溶液（198g NaOH在300mL水中）直到pH=6-7，然后带搅拌地依次添加甲醛（74mL（37%））和甲酸（56mL），混合物在90℃下（110℃油浴）搅拌过夜，然后冷却至室温，通过添加NaOH（61.5g在78mL水中）使内含物变强碱性（同时保持温度在30℃），把褐色浆料与己烷（300mL）有效搅拌然后经硅藻土过滤。把相分离后，用己烷洗涤滤饼（6×200mL），己烷随后用于萃取水溶液（4×500mL），蒸发组合的己烷并在真空下干燥残留物以提供粗产物8.2g（48%），为黄色油，纯度70.5%。产物包含22.5% Me₃-TACN。

6c 使用在丁醇/水中制备的Ts₄-DTNE的经蒸馏的Me₄-DTNE的制备

步骤5c中获得的Ts₄-DTNE（54g（77%纯度），46.2mmol）和96%硫酸（132mL，由127mL浓H₂SO₄（98%）加5mL水组成）在110℃（浴）下在1L三颈烧瓶中搅拌直到TLC显示去甲苯磺酰基化完成（约22小时）。反应物冷却至50℃，然后在冰浴下带搅拌地逐滴添加水（121mL）和NaOH溶液（4.63mol，185g NaOH在230mL水中）直到pH=6-7，然后带搅拌地依次添加甲醛（69mL/37%）和甲酸（52mL），混合物在90℃下（110℃油浴）搅拌过夜，然后冷却至室温，通过添加NaOH（55.5g在70mL水中）使内含物变强碱性（同时保持温度在30℃），把褐色浆料与己烷（300mL）有效搅拌然后经硅藻土过滤。相分离后，用己烷（6×200mL）洗涤滤饼，该己烷随后用于萃取水溶液，然后用己烷萃取水溶液（3×500mL），蒸发组合的己烷以获得粗产物16g，为黄色油，在减压下重蒸馏产物，以在140-142℃/1mbar下提供产物9.31g（59.4%），为浅黄色液体，纯度89.3%。产物包含1.3% Me₃-TACN。

7 Ts₄-DTNE在DMF中的制备

12mL DMF中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在110℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流3小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入200mL水中并过滤。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.8g（82%），66%纯度的产物。

8 Ts₄-DTNE在DMF/H₂O中的制备

24mL DMF中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和10mL水中的Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在110℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流4小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。在冷却至室温后，把混合物倒入200mL水中并过滤。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.76g（80%），42%纯度的产物。

9 Ts₄-DTNE在甲苯中的制备

20mL甲苯中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在125℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流6小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。然后蒸发溶剂并把50mL水添加至残留物，并过滤得到的混合物。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.9g（83%），56%纯度的产物。

10 Ts₄-DTNE在丙酮中的制备

20mL丙酮中的Ts₂-TACN.TsOH（3.0g，5mmol）和Na₂CO₃（2.12g，20mmol）的混合物在85℃下搅拌5min。然后添加1,2-二溴乙烷（0.43mL，5mmol），并把得到的混合物回流3小时（TLC显示反应完成，CH₂Cl₂/甲醇（97:3））。然后蒸发溶剂并把50mL水添加至残留物，并过滤得到的混合物。用水洗涤固体（4×50mL），在真空下干燥以提供1.95g（89%），66%纯度的产物。

11. [Mn₂(μ-O)₂(μ-CH₃COO)(Me₄-DTNE)]Cl₂制备的一般程序

在N₂下，往EtOH/H₂O（2:1，体积/体积）中的Me₄-DTNE中添加MnCl₂·4H₂O和乙酸钠的固体混合物。混合物在58℃下搅拌30min。再一次搅拌10min后在冰/水浴中冷却，经5min逐滴添加新制备的1M H₂O₂（在水中）和1.5M NaOH的混合物。混合物立即变成暗绿褐色。混合物在冰水浴中搅拌20min，然后在室温下搅拌20min。添加1M乙酸。搅拌又20min后，过滤混合物以去除褐色固体并用乙醇洗涤滤床。然后蒸发绿色滤液（水浴温度＜45℃）。残余的暗绿色油与乙醇和乙酸乙酯共蒸发以促进大部分剩余的水的去除。暗绿色油被吸纳在乙醇中，用乙醇洗涤通过过滤分离的不可溶白色盐。在去除所有乙醇后，再次获得暗绿色油。添加少量乙醇并搅拌2min。然后添加大量乙酸乙酯。绿色固体立即沉淀。-20℃下3小时后，滤除悬浮液，获得绿色固体，用乙酸乙酯、正己烷将其洗涤，并在真空下45℃干燥5小时以提供暗绿色粉末为[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O。

11.1从BuOH/H₂O路线中经蒸馏的Me₄-DTNE制备[Mn₂(μ-O)₂(μ-CH₃COO)(Me₄-DTNE)]Cl₂

根据实施例6a（实施例11.1a）或6c（实施例11.1b）获得的经蒸馏的Me₄-DTNE（89.3%纯度，带有1.3% Me₃-TACN）（765mg，2mmol）；EtOH/H₂O（2:1，体积/体积）：20mL；MnCl₂·4H₂O（840mg，4.2mmol）；NaAc（82mg，1mmol）；水中的1M H₂O₂（5mL，5mmol）；1.5M NaOH（2.5mL，3.75mmol）；1M HAc（1.25mL，1.25mmol）。1.2g绿色粉末为[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O。

UV-Vis纯度91.1%，收率86.8%（收率（%）=化合物的重量（g）×化合物的纯度（%）/化合物的计算重量（g））。经纯化的样品的UV-Vis光谱：(ε : mol^-1·L·cm^-1，在水中，Mw: 630): 271 nm (13332), 554 nm (317), 639 nm (327)。

UPLC分析确认1.53 %游离[H₂(Me₄-DTNE)]Cl₂、0.7 %游离[H(Me₃-TACN)]Cl和0.08% [(Mn₂(μ-O)₃(Me₃-TACN)]Cl₂。

总氯化物量为11.17 %。

水分析（Karl-Fischer方法）：[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O的分析计算：2.86%；测得：1.14%。

11.2从BuOH/H₂O路线中未蒸馏的Me₄-DTNE制备[Mn₂(μ-O)₂(μ-CH₃COO)(Me₄-DTNE)]Cl₂

根据实施例6a（实施例11.2a）或6b（实施例11.2b）获得的未蒸馏的Me₄-DTNE（70.5%纯度，带有22.8% Me₃-TACN）（1.93 g，4 mmol）；EtOH/H₂O（2:1,体积/体积)：40 mL；MnCl₂·4H₂O（2.22 g，11.2 mmol)；NaAc(166 mg，2 mmol)；水中的1 M H₂O₂(15 mL，15 mmol)；1.5 M NaOH（7.5 mL，11.25 mmol)；1 M HAc（2.5 mL，2.5 mmol)。2.93 g绿色粉末为[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O。

UV-Vis纯度84.6%，收率75.5%（收率（%）=化合物的重量（g）×化合物的纯度（%）/(化合物的计算重量（g）+[(Mn₂(μ-O)₃(Me₃-TACN)]Cl₂的计算重量（g）)）。

UPLC分析确认6.96 %游离[H₂(Me₄-DTNE)]Cl₂、3.2 %游离[H(Me₃-TACN)]Cl和4.3% [(Mn₂(μ-O)₃(Me₃-TACN)]Cl₂。

总氯化物量为10.35 %。

水分析（Karl-Fischer方法）：[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O的分析计算：2.86%；测得：1.07%。

11.3从CH₃CN/H₂O路线中未蒸馏的Me₄-DTNE制备[Mn₂(μ-O)₂(μ-CH₃COO)(Me₄-DTNE)]Cl₂

根据实施例4a（实施例11.3a）或4b（实施例11.3b）获得的未蒸馏的Me₄-DTNE（84%纯度，带有5.2% Me₃-TACN）：（1.62 g，4 mmol）；EtOH/H₂O（2:1，体积/体积)：40 mL；MnCl₂·4H₂O（1.78 g，9 mmol)；NaAc(166 mg，2 mmol)；水中的1 M H₂O₂(9 mL，9 mmol)；1.5 M NaOH（4.5 mL，6.75 mmol)；1 M HAc（2.5 mL，2.5 mmol)。2.6 g绿色粉末为[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O。

UV-Vis纯度84.8%，收率88.7%（收率（%）=化合物的重量（g）×化合物的纯度（%）/化合物的计算重量（g））。

UPLC分析确认7.2 %游离[H₂(Me₄-DTNE)]Cl₂、2.56 %游离[H(Me₃-TACN)]Cl和0.14% [(Mn₂(μ-O)₃(Me₃-TACN)]Cl₂。

总氯化物量为10.91 %。

水分析（Karl-Fischer方法）：[(Mn₂(μ-O)₂(μ-OAc)(Me₄-DTNE)]Cl₂·H₂O的分析计算：2.86%；测得：1.35%。

使用乙腈/H₂O作为溶剂用于Ts₄-DTNE的形成具有优势，这是因为Me₄-DTNE产物纯度远高于当使用其它溶剂时。这导致形成的Me₄-DTNE配体不需经进一步纯化以制备双核的锰络合物。使用丁醇/水的方法导致需要蒸馏Me₄-DTNE配体以获得高纯度材料，致使收率显著损失。可因此达到约20%的配体收率提高（实验4a对比实验6a或实验4b对比实验6b和6c）。