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法律状态
2016-02-17
授权
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2013-07-10
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C201/12 申请日:20110729
实质审查的生效
2013-06-05
公开
公开
技术领域
本发明涉及采用氮氧自由基化合物作为反应催化剂，经新的桑德迈尔型反应(Sandmeyer-like reaction)的取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物的新的工业制备方法。
背景技术
以下表示的方法已知为通过由芳族氨基化合物转化为芳族重氮盐的反应，制备取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物的方法。
如以下流程表示的，一种制备苯甲腈衍生物的方法，其包括用重氮化试剂处理苯胺衍生物(A)并用单价铜催化剂诸如氰化铜(I) (C-1)处理生成的重氮苯正离子(benzenediazonium)衍生物(B)，是基于已知的桑德迈尔反应或其类似反应(桑德迈尔型反应) (参见例如，专利参考文献1-2和非专利参考文献1-5)：
[式1]
其中X-表示重氮盐的抗衡阴离子；和R0表示苯环上的氢原子或一个或多个取代基。
由于经苯胺衍生物(A)重氮化得到的芳族重氮盐(B)通常是不稳定和高反应性的中间体，该熟知的桑德迈尔反应或其类似反应涉及在单价金属铜催化剂的存在下用取代基原料诸如氯化氢、溴化氢、碘化钾、碘化钠、氢氰酸、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸或羟基芳基衍生物处理芳族重氮盐(B)，以制备取代的芳族化合物(D-2至D-9)诸如芳族氰基化合物(D-1)。在本上下文中，盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐等被用作芳族重氮盐中的盐。通常采用盐酸盐、草酸盐或四氟硼酸盐。
作为选择，通过未采用铜催化剂的芳族重氮盐的转化反应制备想要的取代的芳族化合物(D)的已知方法包括：1) 在卤素原料诸如溴化氢的存在下未采用铜催化剂由杂芳族重氮化合物制备杂芳族卤代化合物的方法；和2) 在次磷酸的存在下，未采用铜催化剂由杂芳族重氮化合物制备杂芳族氢化物化合物的方法(参见例如，专利参考文献3)。
氮氧自由基化合物被称为极稳定存在的有机自由基。这类氮氧自由基化合物以2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)为典型，其由下式(5j)表示：
[式2]
可作为有机合成试剂通过商业途径得到，并在有机合成中用作例如，将伯醇氧化成醛的氧化剂(参见例如，非专利参考文献6-8)。
先前仅在文献中报道过氮氧自由基化合物在桑德迈尔反应或其类似反应中的应用，文献表明，针对由氨基噻唑衍生物合成卤代噻唑衍生物，在对包括铜催化剂和温度的各种条件的研究过程中，加和不加氮氧自由基化合物2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)之间的产物的比例和得率并无不同(参见例如，非专利参考文献9)。因此，在桑德迈尔反应或其类似反应期间仅单价铜催化剂是已知能促进芳族重氮盐的转化反应以制备取代的芳族化合物诸如芳族氰基化合物(D-1)的催化剂。
同时，经桑德迈尔反应或其类似反应制备的取代的芳族化合物常常用作药物制备的中间体。可将以下表示的化合物作为实例。
如专利参考文献4-6中公开的，由下式(E)表示的化合物[下文也称为化合物(E)]：
[式3]
或其药学上可接受的盐或其水合物是呈现FXa抑制作用的化合物，并用作血栓性和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药(参见例如，专利参考文献4-6)。如以下表示的流程中呈现的，噻唑衍生物5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(13)或其盐是作为制备FXa抑制剂化合物(E)或其药学上可接受的盐或其水合物的中间体的重要化合物(参见例如，专利参考文献4-6)。
为制备化合物(13)或其盐，其前体溴化物化合物(11a) [在下面所示流程中式(11)表示的化合物，其中X10是溴原子]或其盐是重要的。已经将采用单价铜催化剂的桑德迈尔反应报道为其制备方法(参见例如，专利参考文献7)。作为选择，还报道过无铜催化剂的方法(参见例如，专利参考文献8)，但其不能提供高反应得率。
[式4]
其中X10表示卤代基。
引用目录
专利参考文献
专利参考文献1：国际专利公开号WO 1992/07849
专利参考文献2：日本专利特许公开号(Laid-Open No.) 2001-294572
专利参考文献3：国际专利公开号WO 2005/047296
专利参考文献4：国际专利公开号WO 2004/058715
专利参考文献5：国际专利公开号WO 2003/016302
专利参考文献6：国际专利公开号WO 2003/000680
专利参考文献7：国际专利公开号WO 1992/07849
专利参考文献8：国际专利公开号WO 2005/047296
非专利参考文献
非专利参考文献1：Suzuki Nobutaka等, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 22, 1984, 1523-1524.
非专利参考文献2：M.P. Doyle等, Journal of Organic Chemistry, 42, 1977, 2426-2431.
非专利参考文献3：Sandmeyer, Chemische Berichte, 17, 1884, 2650.
非专利参考文献4：D.C. Nonhebel等, 伦敦皇家学会会议录, 系列A, Mathematical and Physical Sciences, 242卷, 1228期(1957年10月8日), 16-27.
非专利参考文献5：Balz, G. Schiemann, G., Ber. 1927, 60, 1186.
非专利参考文献6：Jauch, J., Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2764.
非专利参考文献7：De Mico, A.等, J. Org. Chem., 1997, 62, 6974.
非专利参考文献8：Einhorn, J.等, J. Org. Chem., 1996, 61, 7452.
非专利参考文献9：F G Simeon等, J. Org. Chem., Note, 74, 2009, 2578-2580.
发明概述
技术难题
以采用单价铜催化剂为特征的桑德迈尔反应是众所周知的制备取代的芳族化合物(D-1至D-9)诸如芳族氰基化合物(D-1)的反应，却存在反应完成后去除铜催化剂的难题。尤其是对于制备药用原料的大规模合成或方法中的用途，需要完全除去铜催化剂。从液体废料处理或环境保护的观点来看，这种去除程序复杂，并成为主要障碍。此外，根据反应底物，采用单价铜催化剂的桑德迈尔反应不利地产生低反应得率。
作为选择，类似于桑德迈尔反应的无铜催化剂方法(参见例如，专利参考文献3)不利地产生低得率。采用无铜催化剂方法发现的另一个难题是得率随搅拌或反应温度而变化。然而，尚未知悉能解决这些难题的供选择的制备方法。
因此，本发明的目的是寻找经由源自芳族氨基化合物的芳族重氮盐通过芳族重氮盐的转化反应有效制备取代的芳族化合物(D)诸如芳族卤代化合物(D-2)的工业方法。
难题的解决
本发明人已经进行努力研究以达到本目的，并通过发现氮氧自由基化合物对达到本目的极为有效因而完成本发明。
本发明人提供下列(1)至(12)。
(1)：一种经下式(3)表示的芳族重氮盐制备下式(1)表示的取代的芳族化合物或其盐或溶剂合物的方法，该取代的芳族化合物具有在重氮基团(diazonio group)的位置上原位引入的取代基Y：
[式5]
其中由下式(4)表示的环A：
[式6]
表示芳烃环或芳族杂环(其中的芳烃环和芳族杂环可各自具有作为选自取代基组α的取代基的1-5个相同或不同的基团)；
取代基组α表示由卤代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C7酰基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氨基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基磺酰基和氧代基组成的一组基团；
X-表示重氮盐的抗衡阴离子；和
重氮基团连接至组成环A要素的碳原子，和
[式7]
其中的取代基Y表示取代重氮基团的取代基并连接至组成环A要素的碳原子；环A如上所定义，
所述方法包括在布朗斯台德酸(Bronsted acid)的存在下用重氮化试剂、取代基Y的原料和氮氧自由基化合物在溶剂中处理由下式(2)表示的芳族氨基化合物或其盐或溶剂合物：
[式8]
其中的氨基连接至组成环A要素的碳原子；环A如上所定义。
(2)：根据(1)的制备方法，其中的取代基Y是卤代基、氰基、磺基、羟基、硝基、氢原子或芳氧基。
(3)：根据(1)的制备方法，其中的取代基Y是卤代基、氰基或羟基。
(4)：根据(1)-(3)中任一项的制备方法，其中取代基Y的原料是氯化氢、溴化氢、碘化钾、碘化钠、氢氰酸、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸或羟基芳基衍生物。
(5)：根据(1)-(3)中任一项的制备方法，其中取代基Y的原料是氯化氢或溴化氢。
(6)：根据(1)-(5)中任一项的制备方法，其中的溶剂是选自水、C1-C8醇溶剂、C2-C4腈溶剂和二甲亚砜的一种或两种或更多种溶剂。
(7)：根据(1)-(6)中任一项的制备方法，其中的布朗斯台德酸是硫酸、硝酸、盐酸、溴酸、碘酸、高氯酸、四氟硼酸或六氟磷酸。
(8)：根据(1)-(7)中任一项的制备方法，其中X-表示的芳族重氮盐的抗衡阴离子是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐。
(9)：根据(1)-(8)中任一项的制备方法，其中作为由下式(4)表示的环A的芳烃环或芳族杂环(其中的芳烃环和芳族杂环可各自具有作为选自取代基组α的取代基的1-5个相同或不同的基团)：
[式9]
是苯环、萘环、四氢化萘环、蒽环、四氢化蒽环、八氢化蒽环、菲环、四氢化菲环、八氢化菲环、喹啉环、二氢喹啉环、四氢喹啉环、异喹啉环、二氢异喹啉环、四氢异喹啉环、喹唑啉环、二氢喹唑啉环、四氢喹唑啉环、喹喔啉环、二氢喹喔啉环、四氢喹喔啉环、噌啉环、二氢噌啉环、四氢噌啉环、酞嗪环、二氢酞嗪环、四氢酞嗪环、苯并三嗪环、二氢苯并三嗪环、四氢苯并三嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、苯并噁唑环、二氢苯并噁唑环、苯并异噁唑环、二氢苯并异噁唑环、苯并噻唑环、二氢苯并噻唑环、苯并异噻唑环、二氢苯并异噻唑环、苯并咪唑环、二氢苯并咪唑环、苯并吡唑环、二氢苯并吡唑环、苯并三唑环、二氢苯并三唑环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并噁二唑环、苯并噻二唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、呋喃并吡咯环、二氢呋喃并吡咯环、呋喃并噻唑环、二氢呋喃并噻唑环、吡喃并噻唑环、二氢吡喃并噻唑环、噻吩并呋喃环、二氢噻吩并呋喃环、噻吩并噻唑环、二氢噻吩并噻唑环、吡咯并吡啶环、二氢吡咯并吡啶环、四氢吡咯并吡啶环、呋喃并吡啶环、噻吩并吡啶环、二氢噻吩并吡啶环、四氢噻吩并吡啶环、噁唑并吡啶环、二氢噁唑并吡啶环、四氢噁唑并吡啶环、异噁唑并吡啶环、二氢异噁唑并吡啶环、四氢异噁唑并吡啶环、噻唑并吡啶环、二氢噻唑并吡啶环、四氢噻唑并吡啶环、异噻唑并吡啶环、二氢异噻唑并吡啶环、四氢异噻唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、二氢咪唑并吡啶环、四氢咪唑并吡啶环、吡唑并吡啶环、二氢吡唑并吡啶环、四氢吡唑并吡啶环、三唑并吡啶环、二氢三唑并吡啶环、四氢三唑并吡啶环、噻唑并哒嗪环、四氢噻唑并哒嗪环、吡咯并嘧啶环、二氢吡咯并嘧啶环、二氮杂萘环、二氢二氮杂萘环、四氢二氮杂萘环、吡啶并三嗪环、二氢吡啶并三嗪环、四氢吡啶并三嗪环、吡啶并吡嗪环、二氢吡啶并吡嗪环、四氢吡啶并吡嗪环、吡啶并哒嗪环、二氢吡啶并哒嗪环或四氢吡啶并哒嗪环；和
取代基组α是由卤代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C7酰基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氨基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基磺酰基和氧代基组成的一组基团。
(10a)：根据(1)-(10)中任一项的制备方法，其中的氮氧自由基化合物或其盐是由下式(5)表示的化合物或其盐：
[式10]
其中R1a和R1b相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基；
R2a和R2b
1) 相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基，或
2) 与R3a和R3b、连着R2a、R2b、R3a和R3b的碳原子和氮原子共同形成2-氮杂金钢烷基环；和
R3a和R3b
3) 相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基，
4) 共同形成二亚甲基基团或三亚甲基基团[其中的二亚甲基基团或三亚甲基基团可具有作为选自C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、膦酰氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、氨基、(C2-C5烷酰基)氨基、苯甲酰基氨基、2,5-二氧代-吡咯烷-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基)甲基、氧代基和羟基亚氨基的取代基的一个基团]，或者
5) 共同形成乙烯-1,2-二基(其中的乙烯-1,2-二基可具有作为选自C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、羧基和氨基甲酰基的取代基的一个基团)。
(10b)：根据(10a)的制备方法，其中R1a和R1b相同或不同且各自表示氢原子或甲基。
(10c)：根据(10a)或(10b)的制备方法，其中R2a和R2b相同或不同且各自表示氢原子或甲基。
(10d)：根据(10a)-(10c)中任一项的制备方法，其中R3a和R3b相同或不同且各自表示氢原子或甲基。
(10e)：根据(10a)-(10d)中任一项的制备方法，其中
R3a和R3b
4) 共同形成二亚甲基基团或三亚甲基基团[其中的二亚甲基或三亚甲基基团可具有作为选自羟基、C1-C3烷氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基、N-单-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、2,5-二氧代-吡咯烷-1-基和2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基的取代基的一个基团]，或者
5) 共同形成乙烯-1,2-二基(其中的乙烯-1,2-二基可具有作为选自C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、羧基和氨基甲酰基的取代基的一个基团)。
(10f)：根据(1)-(9)中任一项的制备方法，其中的氮氧自由基化合物是选自以下的一个或两个或更多个化合物：
3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；
4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；
4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
3-(马来酰亚胺基甲基)-proxyl；
N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)马来酰亚胺；和
1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基。
(11)：根据(1)-(10)中任一项的制备方法，其中相对于反应底物有机重氮盐或有机氨基化合物或其盐，所用的氮氧自由基化合物的量按化学计算在0.01-0.5摩尔当量范围内。
(12)：氮氧自由基化合物在通过桑德迈尔反应或其类似反应，由芳族氨基化合物或其盐或溶剂合物制备取代的芳族化合物或其盐或溶剂合物方面的用途。
本发明还提供下示的(13)-(17)。
(13)：一种制备由下式(21)表示的芳族卤代化合物或其盐或溶剂合物的方法：
[式11]
其中Y20表示卤代基，其中的卤代基连接至组成环Aa要素的碳原子；
由下式(24)表示环Aa：
[式12]
表示芳烃环或芳族杂环(其中的芳烃环和芳族杂环可各自具有作为选自取代基组α'的取代基的1-5个相同或不同的基团)；和
取代基组α'表示由卤代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C7酰基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氨基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基磺酰基和氧代基组成的一组基团，
所述方法包括：
[步骤1]：
将氮氧自由基化合物加至氢卤酸水溶液中以制备溶液，然后将其冷却至10℃或更低温度并搅拌；和
[步骤2]：
于10℃或更低温度下同时将以下(a)和(b)加入[步骤1]的溶液中：
(a) 由下式(22)表示的芳族氨基化合物或其盐或溶剂合物的水溶液：
[式13]
其中的氨基连接至组成环Aa要素的碳原子；环Aa为如上所定义，和
(b) 重氮化试剂的水溶液。
(14)：根据(13)的制备方法，其中作为由下式(4)表示的环Aa的芳烃环或芳族杂环(其中的芳烃环和芳族杂环可各自具有作为选自取代基组α'的取代基的1-5个相同或不同的基团)：
[式14]
是苯环、萘环、四氢化萘环、蒽环、四氢化蒽环、八氢化蒽环、菲环、四氢化菲环、八氢化菲环、喹啉环、二氢喹啉环、四氢喹啉环、异喹啉环、二氢异喹啉环、四氢异喹啉环、喹唑啉环、二氢喹唑啉环、四氢喹唑啉环、喹喔啉环、二氢喹喔啉环、四氢喹喔啉环、噌啉环、二氢噌啉环、四氢噌啉环、酞嗪环、二氢酞嗪环、四氢酞嗪环、苯并三嗪环、二氢苯并三嗪环、四氢苯并三嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、苯并噁唑环、二氢苯并噁唑环、苯并异噁唑环、二氢苯并异噁唑环、苯并噻唑环、二氢苯并噻唑环、苯并异噻唑环、二氢苯并异噻唑环、苯并咪唑环、二氢苯并咪唑环、苯并吡唑环、二氢苯并吡唑环、苯并三唑环、二氢苯并三唑环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并噁二唑环、苯并噻二唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、呋喃并吡咯环、二氢呋喃并吡咯环、呋喃并噻唑环、二氢呋喃并噻唑环、吡喃并噻唑环、二氢吡喃并噻唑环、噻吩并呋喃环、二氢噻吩并呋喃环、噻吩并噻唑环、二氢噻吩并噻唑环、吡咯并吡啶环、二氢吡咯并吡啶环、四氢吡咯并吡啶环、呋喃并吡啶环、噻吩并吡啶环、二氢噻吩并吡啶环、四氢噻吩并吡啶环、噁唑并吡啶环、二氢噁唑并吡啶环、四氢噁唑并吡啶环、异噁唑并吡啶环、二氢异噁唑并吡啶环、四氢异噁唑并吡啶环、噻唑并吡啶环、二氢噻唑并吡啶环、四氢噻唑并吡啶环、异噻唑并吡啶环、二氢异噻唑并吡啶环、四氢异噻唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、二氢咪唑并吡啶环、四氢咪唑并吡啶环、吡唑并吡啶环、二氢吡唑并吡啶环、四氢吡唑并吡啶环、三唑并吡啶环、二氢三唑并吡啶环、四氢三唑并吡啶环、噻唑并哒嗪环、四氢噻唑并哒嗪环、吡咯并嘧啶环、二氢吡咯并嘧啶环、二氮杂萘环、二氢二氮杂萘环、四氢二氮杂萘环、吡啶并三嗪环、二氢吡啶并三嗪环、四氢吡啶并三嗪环、吡啶并吡嗪环、二氢吡啶并吡嗪环、四氢吡啶并吡嗪环、吡啶并哒嗪环、二氢吡啶并哒嗪环或四氢吡啶并哒嗪环；和
取代基组α'是由卤代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、C6-C14芳氧基、C1-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C7酰基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氨基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基磺酰基和氧代基组成的一组基团。
(15)：根据(13)或(14)的制备方法，其中的氮氧自由基化合物是选自以下的一个或两个或更多个化合物：
3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；
4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；
4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
3-(马来酰亚胺基甲基)-proxyl；
N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)马来酰亚胺；和
1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基；
或它们的盐。
(16)：根据(13)-(15)中任一项的制备方法，其中相对于反应底物有机重氮盐或有机氨基化合物或其盐或溶剂合物，所用的氮氧自由基化合物的量按化学计算在0.01-0.5摩尔当量范围内。
(17)：根据(13)-(16)中任一项的制备方法，其中的重氮化试剂是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。
本发明进一步提供下示的(18)-(34)。
(18)：一种制备由下式(11)表示的化合物或其盐或溶剂合物的方法：
[式15]
其中X10表示卤代基，
所述方法包括：
[步骤1]：
将氮氧自由基化合物加至氢卤酸水溶液中以制备溶液，然后将其冷却至10℃或更低温度并搅拌；和
[步骤2]：
于10℃或更低温度下同时将以下(a)和(b)加入[步骤1]的溶液中：
(a) 由下式(12)表示的化合物或其盐或溶剂合物的水溶液：
[式16]
；和
(b) 重氮化试剂的水溶液。
(19)：根据(18)的制备方法，其中的卤代基是溴原子。
(20)：根据(18)或(19)的制备方法，其中由式(12)表示的化合物或其盐或溶剂合物是式(12)表示的化合物的氢溴酸盐。
(21)：根据(20)的制备方法，其中的式(12)表示的化合物的氢溴酸盐是由下式(12a)表示的二氢溴酸盐化合物或该盐的水合物：
[式17]
(22)：根据(18)-(21)中任一项的制备方法，其中的重氮化试剂是碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐。
(23)：根据(18)-(22)中任一项的制备方法，其中于10℃或更低温度下同时将(a)和(b)加入[步骤1]的溶液的步骤包括在2-10小时范围内同时加入(a)和(b)。
(24)：根据(23)的制备方法，其中在同时加入步骤中，加入(a)和加入(b)之间的完成时间间隔在1小时之内。
(25)：根据(18)-(24)中任一项的制备方法，其中[步骤2]在惰性气体氛围下进行。
(26)：根据(25)的制备方法，其中的惰性气体是氮或氩。
(27)：一种制备由下式(11b)表示的化合物的方法：
[式18]
所述方法包括：
[步骤1]：
将氮氧自由基化合物加入并溶解于氢溴酸水溶液中以制备溶液，然后将其冷却至10℃或更低温度并搅拌；
[步骤2]：
在氮气或氩气氛围，10℃或更低温度下同时将以下(a)和(b)加入[步骤1]的溶液中：
(a) 由下式(12a)表示的化合物或其盐的水合物的水溶液：
[式19]
；和
(b) 碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐的水溶液；和
随后是用碱性水溶液中和生成的化合物的步骤，接着用对甲苯磺酸处理得到由式(11b)表示的化合物。
(28)：根据(18)的制备由下式(11)表示的化合物或其盐或溶剂合物的方法：
[式20]
其中X10表示卤代基，其中
式(11)表示的化合物或其盐打算用作制备由下式(13)表示的化合物或其盐或溶剂合物的中间体：
[式21]
(29)：一种制备由下式(13a)表示的化合物的方法：
[式22]
所述方法包括：
[步骤1]：
将氮氧自由基化合物加入并溶解于氢溴酸水溶液中以制备溶液，然后将其冷却至10℃或更低温度并搅拌；和
[步骤2]：
在氮气或氩气氛围，10℃或更低温度下同时将以下(a)和(b)加入[步骤1]的溶液中：
(a) 由下式(12a)表示的化合物或其水合物的水溶液：
[式23]
；和
(b) 碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐的水溶液，和
进一步包括以下步骤：
随后用碱性水溶液中和生成的化合物，接着用对甲苯磺酸处理，得到由下式(11a)表示的化合物：
[式24]
；和
用碱中和由式(11a)表示的化合物，接着用烷基锂和二氧化碳处理并进一步用盐酸处理，得到由式(13a)表示的化合物。
(30)：根据(29)的制备方法，其中的烷基锂是正丁基锂。
(31)：根据(18)-(30)中任一项的制备方法，其中的氮氧自由基化合物是选自以下的一个或两个或更多个化合物：
3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷1-氧基；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基；
4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基；
4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；
3-(马来酰亚胺基甲基)-proxyl；
N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)马来酰亚胺；和
1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基。
(32)：根据(18)-(31)中任一项的制备方法，其中所用的氮氧自由基化合物的量按化学计算在相对于化合物(12)的0.01-0.5摩尔当量范围内。
(33)：一种制备由下式(E-a)表示的化合物的方法：
[式25]
其包括使用采用根据(28)的制备方法制备的化合物(13a)。
(34)：一种制备由下式(E-a)表示的化合物的方法：
[式26]
其包括使用采用根据(29)的制备方法制备的化合物(13a)，所述方法包括以下步骤：
使由下式(17)表示的化合物中的Boc基团去保护：
[式27]
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
然后在碱的存在下，使生成的化合物与下式(13a)表示的化合物缩合：
[式28]
得到由下式(E)表示的化合物：
[式29]
；和
用醇水溶液中的对甲苯磺酸或其水合物处理由式(E)表示的化合物，得到由式(E-a)表示的化合物。
发明的有益效果
本发明提供采用氮氧自由基化合物经芳族重氮盐的转化反应由芳族氨基化合物制备取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物或其盐的新方法。本发明制备方法还适用于大规模合成，正因如此可应用于制备药物制剂的中间体的工业方法。
实施方案描述
下文将详细描述本发明。
根据本说明书的"芳族化合物"指由下式(4)或(24)表示的环状化合物(环A或环Aa)：
[式30]
环A和环Aa指芳族烃环或芳族杂环。在本上下文中，根据本发明的"芳族烃环"化合物指单环或稠合-环芳族环烃化合物。当芳族环烃化合物是与另外的环缩合的稠环芳族环状化合物时，其可包括至少一个与选自芳族烃环、芳族杂环、脂族烃环和脂族杂环的一个或多个其它环状化合物缩合的单环芳族烃环化合物。根据本发明的"芳族杂环化合物"指含有作为环的取代基的杂原子诸如氮、氧或硫原子的单环或稠环芳族杂环化合物。当芳族杂环化合物是与其它环缩合的稠环芳族杂环化合物时，其可包含至少一个与选自芳族烃环、芳族杂环、脂族烃环和脂族杂环的一个或多个其它环状化合物缩合的单环芳族杂环化合物。
更具体说来，根据本发明的芳族烃环化合物包含作为其构成环的至少一个苯环。苯环可进一步与选自芳族烃环、芳族杂环、脂族烃环和脂族杂环的一个或多个环状化合物缩合。
构成芳族烃环化合物的单环或双环芳族烃环的具体实例可包括，但不以任何方式限于，苯环、萘环、四氢化萘环、蒽环、四氢化蒽环、八氢化蒽环、菲环、四氢化菲环、八氢化菲环、喹啉环、二氢喹啉环、四氢喹啉环、异喹啉环、二氢异喹啉环、四氢异喹啉环、喹唑啉环、二氢喹唑啉环、四氢喹唑啉环、喹喔啉环、二氢喹喔啉环、四氢喹喔啉环、噌啉环、二氢噌啉环、四氢噌啉环、酞嗪环、二氢酞嗪环、四氢酞嗪环、苯并三嗪环、二氢苯并三嗪环、四氢苯并三嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、苯并噁唑环、二氢苯并噁唑环、苯并异噁唑环、二氢苯并异噁唑环、苯并噻唑环、二氢苯并噻唑环、苯并异噻唑环、二氢苯并异噻唑环、苯并咪唑环、二氢苯并咪唑环、苯并吡唑环、二氢苯并吡唑环、苯并三唑环、二氢苯并三唑环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并噁二唑环和苯并噻二唑环。
在本上下文中，给定前缀"二氢"、"四氢"或"八氢"的芳族烃环指其杂环部分被氢化的稠环化合物。氢化位置可为令化合物稳定的任何位置。 例如，八氢蒽环包括1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽环和1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氢蒽环二者。同样的情况适用于其它稠环化合物。而且，在具有属于上述芳族烃环的缩合杂环部分的稠环化合物中，组成杂环部分的杂原子的位置和与苯环的缩合方式涵盖令化合物稳定的所有缩合环方式。例如，二氢苯并噻吩环包括2,3-二氢苯并[b]噻吩环和1,3-二氢苯并[c]噻吩环。同样的情况适用于其它稠环化合物。
作为其组成环的根据本发明的芳族杂环化合物包括可进一步与选自芳族烃环、芳族杂环、脂族烃环和脂族杂环的一个或多个环状化合物缩合的至少一个单环芳族杂环。单环芳族杂环的具体实例可包括，但不以任何方式限于，吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环和三嗪环。
组成芳族杂环化合物的单环或双环芳族杂环的具体实例可包括，但不以任何方式限于，吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、三嗪环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、呋喃并吡咯环、二氢呋喃并吡咯环、呋喃并噻唑环、二氢呋喃并噻唑环、吡喃并噻唑环、二氢吡喃并噻唑环、噻吩并呋喃环、二氢噻吩并呋喃环、噻吩并噻唑环、二氢噻吩并噻唑环、吲哚环、二氢吲哚环、四氢吲哚环、异吲哚环、二氢异吲哚环、四氢异吲哚环、苯并噁唑环、二氢苯并噁唑环、四氢苯并噁唑环、苯并异噁唑环、二氢苯并异噁唑环、四氢苯并异噁唑环、苯并噻唑环、二氢苯并噻唑环、四氢苯并噻唑环、苯并异噻唑环、二氢苯并异噻唑环、四氢苯并异噻唑环、苯并咪唑环、二氢苯并咪唑环、四氢苯并咪唑环、苯并吡唑环、二氢苯并吡唑环、四氢苯并吡唑环、苯并三唑环、二氢苯并三唑环、四氢苯并三唑环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、四氢苯并呋喃环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、四氢苯并噻吩环、吡咯并吡啶环、二氢吡咯并吡啶环、四氢吡咯并吡啶环、呋喃并吡啶环、噻吩并吡啶环、二氢噻吩并吡啶环、四氢噻吩并吡啶环、噁唑并吡啶环、二氢噁唑并吡啶环、四氢噁唑并吡啶环、异噁唑并吡啶环、二氢异噁唑并吡啶环、四氢异噁唑并吡啶环、噻唑并吡啶环、二氢噻唑并吡啶环、四氢噻唑并吡啶环、异噻唑并吡啶环、二氢异噻唑并吡啶环、四氢异噻唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、二氢咪唑并吡啶环、四氢咪唑并吡啶环、吡唑并吡啶环、二氢吡唑并吡啶环、四氢吡唑并吡啶环、三唑并吡啶环、二氢三唑并吡啶环、四氢三唑并吡啶环、噻唑并哒嗪环、四氢噻唑并哒嗪环、吡咯并嘧啶环、二氢吡咯并嘧啶环、二氮杂萘环、二氢二氮杂萘环、四氢二氮杂萘环、吡啶并三嗪环、二氢吡啶并三嗪环、四氢吡啶并三嗪环、吡啶并吡嗪环、二氢吡啶并吡嗪环、四氢吡啶并吡嗪环、吡啶并哒嗪环、二氢吡啶并哒嗪环、四氢吡啶并哒嗪环、喹啉环、二氢喹啉环、四氢喹啉环、异喹啉环、二氢异喹啉环、四氢异喹啉环、喹唑啉环、二氢喹唑啉环、四氢喹唑啉环、喹喔啉环、二氢喹喔啉环、四氢喹喔啉环、噌啉环、二氢噌啉环、四氢噌啉环、酞嗪环、二氢酞嗪环、四氢酞嗪环、苯并三嗪环、二氢苯并三嗪环和四氢苯并三嗪环。
在本上下文中，给定前缀"二氢"或"四氢"的芳族杂环指稠环化合物，其并非一个单环芳族杂环部分的稠环部分被氢化。氢化位置可为令化合物稳定的任何位置。而且，在属于上述芳族杂环的稠环化合物中，组成杂环部分的杂原子的位置和与其它环的缩合方式涵盖令化合物稳定的所有缩合环方式。以根据本发明的噻唑并吡啶基为例，其涵盖具有噻唑并[4,5-b]吡啶环、噻唑并[4,5-c]吡啶环、噻唑并[5,4-b]吡啶环和噻唑并[5,4-c]吡啶环的任何稠环方式的噻唑并吡啶基。四氢噻唑并吡啶环涵盖这些噻唑并吡啶环的全部4,5,6,7-四氢形式。同样的情况适用于其它稠环化合物。
在本说明书中，在如上示例的芳族烃环和芳族杂环中，具有两个或更多个环的稠环芳族烃环或芳族杂环化合物可含有作为至少一个环的芳族烃环或芳族杂环。这意味着式(1)和(2)化合物中的取代基Y或NH2 (氨基)位于芳族烃环或芳族杂环上。
根据本说明书的环A和环Aa分别优选苯环、萘环、四氢化萘环、蒽环、四氢化蒽环、八氢化蒽环、菲环、四氢化菲环、八氢化菲环、喹啉环、二氢喹啉环、四氢喹啉环、异喹啉环、二氢异喹啉环、四氢异喹啉环、喹唑啉环、二氢喹唑啉环、四氢喹唑啉环、喹喔啉环、二氢喹喔啉环、四氢喹喔啉环、噌啉环、二氢噌啉环、四氢噌啉环、酞嗪环、二氢酞嗪环、四氢酞嗪环、苯并三嗪环、二氢苯并三嗪环、四氢苯并三嗪环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、异二氢吲哚环、苯并噁唑环、二氢苯并噁唑环、苯并异噁唑环、二氢苯并异噁唑环、苯并噻唑环、二氢苯并噻唑环、苯并异噻唑环、二氢苯并异噻唑环、苯并咪唑环、二氢苯并咪唑环、苯并吡唑环、二氢苯并吡唑环、苯并三唑环、二氢苯并三唑环、苯并呋喃环、二氢苯并呋喃环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并噁二唑环、苯并噻二唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、呋喃并吡咯环、二氢呋喃并吡咯环、呋喃并噻唑环、二氢呋喃并噻唑环、吡喃并噻唑环、二氢吡喃并噻唑环、噻吩并呋喃环、二氢噻吩并呋喃环、噻吩并噻唑环、二氢噻吩并噻唑环、吡咯并吡啶环、二氢吡咯并吡啶环、四氢吡咯并吡啶环、呋喃并吡啶环、噻吩并吡啶环、二氢噻吩并吡啶环、四氢噻吩并吡啶环、噁唑并吡啶环、二氢噁唑并吡啶环、四氢噁唑并吡啶环、异噁唑并吡啶环、二氢异噁唑并吡啶环、四氢异噁唑并吡啶环、噻唑并吡啶环、二氢噻唑并吡啶环、四氢噻唑并吡啶环、异噻唑并吡啶环、二氢异噻唑并吡啶环、四氢异噻唑并吡啶环、咪唑并吡啶环、二氢咪唑并吡啶环、四氢咪唑并吡啶环、吡唑并吡啶环、二氢吡唑并吡啶环、四氢吡唑并吡啶环、三唑并吡啶环、二氢三唑并吡啶环、四氢三唑并吡啶环、噻唑并哒嗪环、四氢噻唑并哒嗪环、吡咯并嘧啶环、二氢吡咯并嘧啶环、二氮杂萘环、二氢二氮杂萘环、四氢二氮杂萘环、吡啶并三嗪环、二氢吡啶并三嗪环、四氢吡啶并三嗪环、吡啶并吡嗪环、二氢吡啶并吡嗪环、四氢吡啶并吡嗪环、吡啶并哒嗪环、二氢吡啶并哒嗪环或四氢吡啶并哒嗪环。
根据本说明书的"芳族化合物"指式(4)或(24)表示的环状化合物(环A或环Aa)。环A和环Aa指芳族烃环或芳族杂环。芳族烃环和芳族杂环分别可具有作为选自取代基组α或取代基组α'的取代基的1-5个相同或不同的基团。在下文中，将描述可加至芳族烃环和芳族杂环的取代基。
在由下式(4a)或(24a)表示的芳族化合物中：
[式31]
芳族环上的1-5个氢原子可被不会抑制本发明的反应的取代基R0或R20置换。取代基"R0和R20"各指1-5个相同或不同的取代基。取代基R0和R20 可为不限于其类型的任何有机基团，只要不抑制本发明的反应。在本上下文中，有机基团指，例如，由碳原子、氢原子、氮原子、氧原子、硫原子、卤代基原子、磷和硅等组成的单价基团或二价氧代基团。
取代基"R0和R20"的优选实例尤其可包括，但不特别限于，选自卤代基、硝基、氰基、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C14芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、卤代-C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C4-C14芳氧基、C1-C7酰基、C2-C7酰氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C7酰基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氨基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基磺酰基和氧代基的1-5个基团。
根据本说明书的卤代基指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，优选氯代基或溴代基。
C1-C8烷基具有1-8个碳原子的单价直链或支链烃基。其实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基(2-丙基)、正丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2,4-二甲基丁基、3,4-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、2,2-二乙基丙基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、1,4-二甲基己基、1,5-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3,5-二甲基己基、4,5-二甲基己基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、1,1,2-三甲基戊基、1,2,2-三甲基戊基、1,2,3-三甲基戊基、1,3,3-三甲基戊基、1,3,4-三甲基戊基、1,4,4-三甲基戊基、2,2,3-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2,4,5-三甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、1-乙基-2-甲基戊基、1-乙基-3-甲基戊基、1-乙基-4-甲基戊基、2-乙基-1-甲基戊基、2-乙基-2-甲基戊基、2-乙基-3-甲基戊基、2-乙基-4-甲基戊基、3-乙基-1-甲基戊基、3-乙基-2-甲基戊基、3-乙基-3-甲基戊基、3-乙基-4-甲基戊基、1,1-二乙基丁基、1,2-二乙基丁基、2,2-二乙基丁基、1-甲基-2-丙基丁基、2-甲基-1-丙基丁基、3-甲基-1-丙基丁基和1,1-二乙基-2-甲基丙基。
根据本说明书的卤代-C1-C8烷基指具有1-5个相同或不同的卤代基的C1-C8烷基。其实例可包括氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基和1,1,2,2,2-五氟乙基。
C2-C8链烯基指具有2-8个碳原子和至少一个或多个双键的直链或支链不饱和烃。其实例可包括乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、己-1-烯基、庚-1-烯基和辛-1-烯基。
C2-C8炔基指具有2-8个碳原子和至少一个或多个双键的直链或支链不饱和烃。其实例可包括乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、丁-1,3-二炔基、戊-1-炔基、己-1-炔基、庚-1-炔基和辛-1-炔基。
C6-C14芳基的实例可包括苯基和萘基。C4-C10杂芳基的实例可包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。C4-C14芳氧基的实例可包括吡咯基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、苯氧基和萘氧基。
C1-C7酰基的实例可包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、环丁酰基、戊酰基、环戊酰基、己酰基、环己酰基和苯甲酰基。
C3-C8环烷基指由具有3-8个碳原子的饱和烃环组成的单价基团。其实例可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
C1-C8烷氧基指由具有1-8个碳原子的烷基和氧原子组成的C1-C8烷基氧基。其实例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁基氧基、正戊基氧基、正己基氧基、正庚基氧基和正辛基氧基。
C2-C7酰氧基的实例可包括乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、戊酰基氧基、己酰基氧基、庚酰基氧基和辛酰基氧基。
卤代-C1-C8烷氧基指具有1-5个相同或不同卤代基的C1-C8烷基。其实例可包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基和1,1,2,2,2-五氟乙氧基。
C2-C8烯氧基指由具有2-8个碳原子的链烯基和氧原子组成的C2-C8烯氧基。其实例可包括烯丙基氧基、丁-3-烯基氧基和戊-4-烯基氧基。
C1-C8烷氧基羰基的实例可包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基, 庚氧基羰基和辛氧基羰基。
C1-C8烷氧基羰基氧基指由C1-C8烷氧基羰基和氧原子组成的基团。其实例可包括甲氧基羰基氧基和乙氧基羰基氧基。
单-或双-C1-C8烷基氨基甲酰基指其氮原子被一个C1-C8烷基或两个相同或不同的C1-C8烷基取代的氨基甲酰基。单-C1-C8烷基氨基甲酰基的实例可包括N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
二-C1-C8烷基氨基甲酰基的实例可包括N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
C1-C7酰基氨基的实例可包括甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、(环丙酰基)氨基、丁酰基氨基、戊酰基氨基、己酰基氨基和苯甲酰基氨基。
C1-C8烷氧基羰基氨基指由C1-C8烷氧基羰基和氨基组成的基团。其实例可包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和丙氧基羰基氨基。
C1-C8烷基、C2-C8链烯基等可具有基于不对称碳的光学异构体或基于连接至双键的取代基的几何异构体。本说明书涵盖所有的这些异构体。
式(4)或(24)表示的环状化合物(环A或环Aa)在芳族环上可不具有取代基"R0或R20"。当环状化合物具有取代基"R0或R20"时，"R0或R20"优选为选自卤代基、硝基、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基的1-5相同或不同的基团。
根据本说明书的"芳族重氮盐"由下式(3)表示：
[式32]
其中环A如上文定义；和重氮基(重氮基团)连接至组成环A要素的碳原子，并经在酸诸如溶剂中的盐酸或硫酸的存在下，用重氮化试剂处理由下式(2)表示"芳族氨基化合物""原位"得到：
[式33]
其中的氨基连接至组成环A要素的碳原子；环A如上所定义。
芳族重氮化合物通常形成盐。"芳族重氮盐"指通过从布朗斯台德酸(HX)除去质子(H+)由阴离子(抗衡离子) (X-)形成的盐。所述盐优选为，例如，氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐。
在本上下文中，布朗斯台德酸(HX)的实例可包括硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、高氯酸(HClO4)、四氟硼酸(HBF4)和六氟磷酸(HPF4)。可以碱金属盐、碱土金属盐、钯盐、银盐、镉盐等的形式采用这些布朗斯台德酸。
根据本说明书的芳族重氮盐的"转化反应"是式(3)中的重氮基(重氮基团)籍以被消除以生成下式(1)或(21)表示的具有因此作为被取代的"取代基"的卤代基、氰基、磺基、羟基、硝基、氢原子或芳氧基的取代的芳族化合物的反应：
[式34]
其中取代基Y表示原位取代重氮基的取代基并连接至组成环A要素的碳原子；或者Y20表示卤代基；和环A和环Aa如以上定义。
根据本说明书的"取代的芳族化合物"指通过作为"取代基"的卤代基、氰基、磺基、羟基、硝基、氢原子或芳氧基原位替换重氮基(重氮基团)而衍生自芳族重氮化合物(盐)的化合物，并专门指芳族卤代化合物、芳族氰基化合物、芳族磺基化合物、芳族羟基化合物、芳族硝基化合物、芳族化合物和芳族芳氧基化合物。
根据本说明书的"取代基原料"的实例可包括卤化氢、碱金属卤化物、氰化氢、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸和羟基芳基衍生物。可选择想要的"取代基原料"从而制备想要的"取代的芳族化合物"。根据本说明书的"取代基"的实例可包括卤代基、氰基、磺基、羟基、硝基、氢原子和芳氧基。"取代的芳族化合物"的具体实例可包括芳族卤代化合物、芳族氰基化合物、芳族磺基化合物、芳族羟基化合物、芳族硝基化合物、芳族氢化化合物和芳族芳氧基化合物。
可通过用重氮化试剂处理芳族氨基化合物或其盐制备根据本说明书的芳族重氮盐。重氮化试剂的实例可包括亚硝酸、烷基金属亚硝酸盐和亚硝酸的C1-C8烷基酯。烷基金属亚硝酸盐优选亚硝酸钠或亚硝酸钾。亚硝酸的C1-C8烷基酯优选亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等。
根据本说明书的氮氧自由基化合物可形成氮氧自由基化合物的盐或者可形成氮氧自由基化合物的溶剂化物或氮氧自由基化合物的盐的溶剂化物，只要本说明书的反应不受抑制。
根据本说明书的氮氧自由基化合物的实例可包括由下式(5)表示的化合物或其盐：
[式35]
其中R1a和R1b相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基；
R2a和R2b
1) 相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基，或者
2) 与R3a和R3b、连着R2a、R2b、R3a和R3b的碳原子和氮原子共同形成2-氮杂金钢烷基环；和
R3a和R3b
3) 相同或不同且各自表示氢原子、甲基或乙基，
4) 共同形成二亚甲基基团或三亚甲基基团[其中的二亚甲基或三亚甲基基团可具有作为选自C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、膦酰氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、氨基、(C2-C5烷酰基)氨基、苯甲酰基氨基、2,5-二氧代-吡咯烷-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基)甲基、氧代基和羟基亚氨基的取代基的一个基团]，或者
5) 共同形成乙烯-1,2-二基(其中的乙烯-1,2-二基可具有作为选自C1- C3烷基、羟基-C1-C3烷基、羧基和氨基甲酰基的取代基的一个基团)。
在本上下文中，R2a和R2b与R3a和R3b、连着R2a、R2b、R3a和R3b的碳原子和氮原子2)共同形成的2-氮杂金钢烷基环指由下式(5a)表示的化合物：
[式36]
其中4) R3a和R3b共同形成二亚甲基基团或三亚甲基a)的化合物指由下式(5b-1)或(5b-2)表示的化合物：
[式37]
其中R4a和R4b各自独立地表示氢原子或可作为选自C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、膦酰氧基、苄氧基、苯氧基、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、氨基、(C2-C5烷酰基)氨基、苯甲酰基氨基、2,5-二氧代-吡咯烷-1-基、2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基、(2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基)甲基、氧代基和羟基亚氨基的取代基的一个基团。
其中4) R3a和R3b共同形成乙烯-1,2-二基基团b)的化合物指由下式(5c)表示的化合物：
[式38]
其中R5a可为作为选自C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、羧基和氨基甲酰基的取代基的一个基团。
在本上下文中，化合物(5)中的R1a和R1b相同或不同且各自优选为氢原子或甲基。
化合物(5)中的R2a和R2b相同或不同且各自优选为氢原子或甲基。
化合物(5)中的R3a和R3b相同或不同且各自优选为氢原子或甲基。
作为选择，化合物(5)中的R3a和R3b优选以下4)或5)：
4) R3a和R3b共同形成的二亚甲基基团或三亚甲基，其中
具有由R3a和R3b共同形成的二亚甲基或三亚甲基的化合物由式(5b-1)或(5b-2)表示；和
5) R3a和R3b共同形成的乙烯-1,2-二基，其中具有乙烯-1,2-二基的化合物由式(5c)表示。
式(5b-1)和(5b-2)中的R4a和R4b各自独立地表示氢原子或者各自优选是作为选自羟基、C1-C3烷氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基、N-单-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、2,5-二氧代-吡咯烷-1-基和2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1-基的取代基的一个基团。
根据本说明书的氮氧自由基化合物优选选自以下的一个或两个或更多个化合物：
3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷1-氧基(5d)；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷1-氧基(5e)；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基(5f)；
4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(5g)；
4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；
4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5i)；
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)；
3-(马来酰亚胺基甲基)-proxyl (5k)；
N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)马来酰亚胺 (5l)；和
1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基(5m)。
化合物(5d)-(5m)具有下式的化学结构：
[式39]
特别优选的根据本说明书的氮氧自由基化合物是4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)。
在下文中，将详细描述本发明的制备方法。
将用作为本发明示例性实施方案的以下[流程1]描述采用苯作为芳族化合物的本申请的制备方法。
[式40]
其中的氮氧自由基化合物如以上定义； X-表示HSO4-、NO3-、Cl-、Br-、I-、ClO4-、BF4-或PF4-；取代基原料"YM"表示卤化氢、碱金属卤化物、氰化氢、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸或羟基芳基衍生物；Y表示卤代基、氰基、磺基、羟基、硝基、氢原子或芳氧基；和R10表示氢原子或者表示作为苯环上的取代基的一个或多个相同或不同的有机基团，其中的取代基并不特别地受其类型的限制，只要反应不受抑制。
以下[流程1a]表示作为[流程1]的具体实例的一种制备溴苯的方法：
[式41]
其中的氮氧自由基化合物和X-如以上定义； R11表示氢原子或者表示作为苯环上的取代基的一个或多个相同或不同的有机基团，其中的取代基并不特别地受其类型的限制，只要反应不受抑制。
可在溶剂中的48%氢溴酸的存在下，用氮氧自由基化合物处理重氮盐(3a-1)，制备溴苯(1a-1)。
并不特别地限定溶剂，只要反应不受抑制。优选单独或作为混合溶剂采用水、醇溶剂、极性溶剂二甲亚砜和腈溶剂诸如乙腈。特别优选水、含水醇溶剂和/或含水乙腈。并不特别地限定采用的溶剂的量，相对于1份化合物(3a-1)，优选8-50体积份(V/W)，更优选10-20体积份(V/W)。
相对于化合物(1a-1)，按化学计算采用的48%氢溴酸的量优选为2-10摩尔当量，更优选3-5摩尔当量。
采用的氮氧自由基化合物优选上述那些中的任一种，优选4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h) (TEMPOL)或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j) (TEMPO)。相对于化合物(3a-1)，按化学计算采用的氮氧自由基化合物的量优选为0.01-0.3摩尔当量，更优选0.03-0.1摩尔当量。
反应温度随反应底物有所不同，还随芳族重氮盐的稳定性或反应性有所不同，因此，例如，对于现有文献(Balz, G. Schiemann, G., Ber. 1927, 60, 1186.)中表示的巴兹谢曼反应(Balz-Schiemann reaction)，需要高温(180℃)。由于芳族重氮盐通常具有低稳定性和高反应性，因此，在相对低的温度下进行反应。反应温度优选为70℃或更低，更优选50℃或更低，甚至更优选25℃或更低。作为选择，对于某些底物优选为0-10℃。反应时间通常在10小时内。优选通过HPLC等确认反应终点。
优选在惰性气体诸如氮气或氩气流下进行该反应。
由于采用过量的酸，因此在反应完成后将碱性水溶液加至反应混合物作为整理程序，得到碱溶液，随后用有机溶液萃取感兴趣的化合物。萃取溶剂优选为甲苯等。
如以下[流程2]中表示的，本发明进一步涉及制备取代的芳族化合物或其盐的一釜法，其包括在取代基原料和氮氧自由基化合物或其盐的存在下，用重氮化试剂处理芳族氨基化合物或其盐。
[式42]
其中的重氮化试剂和氮氧自由基化合物为如上定义的；X-表示HSO4-、NO3-、Cl-、Br-、I-、ClO4-、BF4-或PF4-；取代基原料"YM"表示卤化氢、碱金属卤化物、氰化氢、氰化钠、氰化钾、硫酸、亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硝酸钾、次磷酸或羟基芳基衍生物；和R12表示氢原子或者表示作为苯环上的取代基的一个或多个相同或不同的有机基团，其中的取代基并不特别地受其类型的限制，只要反应不受抑制。
以下[流程2a]表示作为[流程2]的具体实例的一种制备溴苯的方法：
[式43]
其中的氮氧自由基化合物和YM如以上定义；和R13表示氢原子或者表示作为苯环上的取代基的一个或多个相同或不同的有机基团，其中的取代基并不特别地受其类型的限制，只要反应不受抑制。
可在48%氢溴酸和氮氧自由基化合物的存在下，在溶剂中用重氮化试剂处理化合物(2a-2) (苯胺衍生物)或其盐，以便取代反应与芳族重氮盐(3a-2)的形成同时进行，以生成溴苯(1a-2)衍生物。由于大部分的芳族重氮盐(2)是高反应性的化合物，因而具有低稳定性，制备感兴趣的化合物(1a-2)的根据[流程2a]的优选方法在反应系统中产生与原位形成芳族重氮盐(2)同时进行的取代反应。
并不特别地限定反应中采用的溶剂，只要反应不受抑制。优选单独或作为混合溶剂采用水, 醇溶剂, 极性溶剂二甲亚砜和腈溶剂诸如乙腈。特别优选水、含水醇溶剂和/或含水乙腈。并不特别地限定溶剂的用量，相对于1份化合物(2a-2)，优选8-50体积份(V/W)，更优选10 -20体积份(V/W)。
相对于化合物(2a-2)，按化学计算采用的48%氢溴酸的量优选为2-10摩尔当量，更优选为3-5摩尔当量。
采用的重氮化试剂可为上述那些中的任一种，优选亚硝酸烷基金属盐，更优选亚硝酸钠。亚硝酸烷基金属盐优选作为反应中的水溶液使用。
采用的氮氧自由基化合物优选上述那些中的任一种，优选4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h) (TEMPOL)或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j) (TEMPO)。相对于化合物(2a-2)，按化学计算采用的氮氧自由基化合物的量优选为0.01-0.5摩尔当量，更优选为0.01-0.3摩尔当量，甚至更优选为0.03-0.1摩尔当量。
根据反应底物，反应温度可在室温至溶剂的沸点的范围内，优选55℃或更低，更优选室温至55℃。反应时间通常在10小时内。优选通过HPLC等确认反应终点。
优选在惰性气流诸如氮或氩下进行该反应。
在下文中，将描述本发明的另一优选方面。
根据本说明书的具体FXa抑制剂优选，例如，上述化合物(E)。化合物(X)可为游离形式(游离碱)或其水合物或者可为药理学上可接受的盐或该盐的水合物。
化合物(E)的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
化合物(E)的盐优选盐酸盐或对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐。
化合物(E)或其盐或其水合物优选为
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐；
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺单-对甲苯磺酸盐；或
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺单-对甲苯磺酸盐一水合物,
特别优选N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2- {[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺单-对甲苯磺酸盐一水合物(E-a)。
[式44]
在下文中，将详细描述本发明的制备方法。
本发明的特征在于，在由氨基化合物(12)或其盐制备溴代化合物(11a)中，氮氧自由基化合物(5)用作催化剂。
将描述由化合物(12)制备化合物(11a)的方法。
[式45]
在氢溴酸和氮氧化合物(5)的存在下，在溶剂中用重氮化试剂的溶液处理来制备化合物(11a)。
用作原料的化合物(12)可以游离碱或其盐或水合物的形式使用。优选其盐或该盐的水合物。呈盐的水合物的水合物可不形成结晶水，但可具有附着水，只要已知化合物(12)的含量。由于优选将化合物(12)逐滴加入反应系统中使用，优选采用作为含有基本溶解于水的盐的水溶液的化合物(12)的盐。
并不特别地限定用于反应的溶剂，只要反应不受抑制。优选水、醇溶剂和/或极性溶剂二甲亚砜。特别优选水。并不特别地限定溶剂的用量，相对于1份化合物(12)，优选8-50体积份(V/W)，更优选10-15体积份(V/W)。
用于反应的溴化氢可为氢溴酸水溶液，并优选普遍通过商业途径得到的48%氢溴酸。相对于化合物(12)，按化学计算采用的48%氢溴酸的量优选为2-20摩尔当量，更优选3-10摩尔当量，甚至更优选5-7摩尔当量。
用于反应的重氮化试剂的实例可包括亚硝酸、亚硝酸烷基金属盐、亚硝酸烷基碱土金属盐和亚硝酸的C1-C8烷基酯。亚硝酸烷基金属盐优选亚硝酸钠或亚硝酸钾。亚硝酸烷基碱土金属盐优选亚硝酸钙、亚硝酸钡等。亚硝酸的C1-C8烷基酯优选亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等。采用的重氮化试剂可为上述那些中的任一种，优选亚硝酸烷基金属盐，更优选亚硝酸钠。在反应中优选采用作为水溶液的亚硝酸烷基金属盐。
用于反应的氮氧自由基化合物优选上述那些中的任一种，优选 4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h) (TEMPOL)或2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j) (TEMPO)。相对于化合物(12)，按化学计算采用的氮氧自由基化合物的量优选为0.01-0.3摩尔当量，更优选0.03-0.1摩尔当量。
反应温度优选为25℃或更低，更优选0-10℃。逐滴加入时间优选为2-10小时。完成逐滴加入后，反应时间通常在10小时内。优选经HPLC等确认反应终点。
优选在惰性气流诸如氮或氩下进行该反应。
流程中表示的制备方法的更优选的实施方案优选涉及将化合物(12)的水溶液和重氮化试剂逐滴加入48%氢溴酸溶液和作为溶剂的水中的氮氧自由基化合物。逐滴加入优选在惰性气流诸如氮或氩下进行。该优选实施方案中的用量、时间和温度如上所述。
并不特别地限定反应溶剂，只要反应不受抑制。优选水、醇溶剂和/或极性溶剂二甲亚砜。特别优选水。并不特别地限定溶剂的用量，相对于1份化合物(12)，优选8-50体积份(V/W)，更优选10-20体积份(V/W)。
相对于化合物(2)，按化学计算采用的48%氢溴酸的量优选为2-10摩尔当量，更优选3-5摩尔当量。
根据本说明书的氮氧自由基化合物(5)的实例可包括上述那些。氮氧自由基化合物(5)优选为选自以下的一个或两个或更多个化合物
3-羧基-2,2,5,5-四甲基-1-吡咯烷1-氧基(5d)；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷1-氧基(5e)；
3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-3-吡咯啉1-氧基(5f)；
4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(5g)；
4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h)；
4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5i)；
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j)；
3-(马来酰亚胺基甲基)-proxyl (5k)；
N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)马来酰亚胺(5l)；和
1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基(5m)，
特别优选4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5h：TEMPOL)；或
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(5j：TEMPO)。
相对于化合物(12)，按化学计算采用的氮氧自由基化合物的量优选大约0.01-0.3摩尔当量，更优选0.03-0.1摩尔当量。
反应温度优选25℃或更低，更优选0-10℃。逐滴加入时间优选2-10小时。完成逐滴加入后，反应时间通常在10小时内。优选经HPLC等确认反应终点。
优选在惰性气流诸如氮或氩下进行该反应。
由于使用过量的酸，因此作为反应完成后的整理程序将碱性水溶液加至反应混合物，随后用有机溶剂萃取。萃取溶剂优选为甲苯。
将描述制备本发明化合物(11)的其它优选方面。
[式46]
由于作为反应中的中间体而原位形成的重氮盐(B)是高反应性且通常是极不稳定的，优选在其形成的同时使重氮盐(B)转化为化合物(11a)。因此，优选在氮氧自由基化合物(5)的存在下用重氮化试剂处理化合物(12)。在本上下文中，本发明甚至涵盖通过分离重氮盐(B)制备化合物(11a)的方法。
在下文中，将描述优选的程序。
[步骤1]：
使氢溴酸溶解于作为溶剂的水中。将氮氧自由基化合物或其盐加入该水溶液并溶解以制备溶液，然后将其冷却至10℃或更低，优选至约0-5℃并搅拌。
[步骤2]：
(a) 使由下式(12a)表示的二氢溴酸盐化合物(12a)
或该盐的水合物：
[式47]
充分溶解于用作溶剂的水中，以制备水溶液，和
(b) 使碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐，优选碱金属亚硝酸盐溶解于作为溶剂的水，以制备水溶液。
在氮气或氩气氛围，优选在氮气氛围下，在10℃或更低温度，优选在约0-10℃范围，将这些(a)和(b)同时加入[步骤1]的溶液中。加入完成后，于该温度下搅拌混合物，以制备化合物(11a)或其盐。更加优选该方法。
所用试剂为如上所述的。同时加入可为同时开始加入。加入时间优选大约2-10小时，更优选2-5小时。在同时加入方面，加入(a)和加入(b)之间的完成时间间隔优选约1小时，更优选约30分钟。
由于优选如在以上流程中显示的将化合物(12)逐滴加入反应系统使用，因此，优选采用作为含有基本溶解于水的盐的水溶液的化合物(12)的盐，并优选二氢溴酸盐化合物(11a)。由于采用作为水溶液的化合物(12a)，可使用其水合物，或者其附着水可被水合。
在过量的氢溴酸的存在下，经该制备方法制备的化合物(11a)呈现为HBr盐。采用化合物(11a)的HBr盐可以是没有问题的。为除去少量的过量重氮化试剂等以分离作为稳定晶体的化合物(1a)，更优选随后用碱性水溶液中和生成的化合物，接着用对甲苯磺酸处理，使化合物(11a)转化为其单-对甲苯磺酸盐化合物(11b)，然后予以分离。
在上述反应后，于20℃或更低温度下，将碱性水溶液加至反应混合物中，令混合溶液呈碱性。用有机溶剂萃取形成的游离盐化合物(11a)。
所用的碱性水溶液可为碱金属氢氧化物、碳酸盐等的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。其浓度优选高浓度，以减少所加碱性水溶液的量。优选约25%氢氧化钠水溶液。为令溶液呈碱性，pH可为13或更高。
用于萃取的有机溶剂优选甲苯。进行数次萃取。合并生成的萃取物，浓缩以蒸馏出溶剂。
随后，用对甲苯磺酸处理化合物(11a)，以制备其单-对甲苯磺酸盐化合物(11b)。
将有机溶剂加至萃取物的浓缩残余物中，然后加入通过商业途径得到的对甲苯磺酸一水合物的溶液。
加至残余物中的有机溶剂优选为烃溶剂，C1-C4醇溶剂、C2-C4腈溶剂等。可采用这些溶剂的混合溶剂。在这些溶剂中，优选甲苯与醇溶剂诸如甲醇、乙醇或2-丙醇的组合。更优选甲苯与甲醇的组合。
制备对甲苯磺酸一水合物的溶液的有机溶剂优选上述醇溶剂中的任一种，更优选甲醇。
在下文中，将描述制备化合物(11b)的具体优选方面。
将甲醇和甲苯加至作为粗产物的含有化合物(1a)的残余物中。相对于1重量份的化合物(12a)，所加的甲醇和甲苯的量优选分别为大约2-5体积份(V/W)和8-30体积份(V/W)。
将对甲苯磺酸一水合物的甲醇溶液逐滴加入残余物的甲醇和甲苯的混合溶液中。相对于1重量份的化合物(11a)，用于制备甲醇溶液的甲醇的量优选为3-5体积份(V/W)。可于35℃或更低温度下加入。
加入后，于0-5℃下搅拌混合溶液，以使化合物(11b)完全结晶。可过滤沉淀出的晶体，洗涤，干燥，以制备下式(11b)表示的化合物(11b)：
[式48]
本申请还涉及化合物(13a)的制备，其是制备FXa抑制剂化合物(E-a)的重要的中间体。可根据国际专利公开号WO 2005/047296的说明书中描述的制备方法(以下显示的流程)，由本发明中制备的化合物(11b)制备化合物(13a)。随后将在参考实施例中描述该方法。
[式49]
可如以下流程中表示的，根据国际专利公开号WO 2005/047296说明书中描述的制备方法制备化合物(12a)。稍后将在各实施例中描述经由来自参考实施例的化合物(12a)和化合物(14)制备化合物(11b)而不分离化合物(12a)的一釜法。
[式50]
根据类似于专利参考文献1或3中公开的制备方法，采用本发明化合物(11a)和化合物(13a)，制备FXa抑制剂(E-a)的方法实例可包括以下流程和参考实施例中表示的方法。
[式51]
其中Boc如上文定义。
实施例
接着，将参照各实施例详细描述本发明。然而，不打算以任何方式将本发明限于这些实施例。
将四甲基硅烷用作核磁共振(NMR)谱的内标。表明多重峰的缩略词表示s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和brs=宽单峰。
(实施例1) 3-溴代硝基苯(1c)
[式52]
室温下，将水(45 ml)、乙腈(6 ml)和48%氢溴酸(27 ml)加至3-硝基苯胺(2c) (2.76 g, 20 mmol)中。室温下，将2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31 g, 2 mmol)加至混合溶液中，将混合物冷却至10℃或更低。然后，将溶解于水(15 ml)的亚硝酸钠(2.07 g)加入其中。室温下搅拌约2小时后，将10 mol/L氢氧化钠水溶液(30 ml)加入其中，经过滤收集沉淀出的晶体，用水(40 ml)洗涤，然后在减少的压力下干燥，得到3-溴代硝基苯(1c) (3.75 g, 93.0%)。所得化合物(1c)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与通过商业途径得到的化合物(1c)的那些完全一致。
同样，除代替2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基加入或不加入CuBr (2 mmol)之外，在与以上相同反应条件下进行这些程序。结果，加CuBr (2 mmol)的产物(1c)得率为36%而不加的得率为12%。同时，除了代替2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基加入或不加入CuBr (2 mmol)之外，也在类似条件下进行这些程序；反应温度并非室温而是升高至70-80℃；和反应时间为搅拌18小时。结果，这两种情况下的得率为90%。这表明，用氮氧自由基化合物作为催化剂的反应在低温下在短时间内进行。
(实施例2) 4-溴苄腈(1d)
[式53]
室温下，将水(45 ml)和48%氢溴酸(27 ml)加至4-氨基苄腈(2d) (2.36 g, 20 mmol)。室温下，向混合溶液加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31 g, 2 mmol)，将混合物冷却至10℃或更低。然后，将溶解于水(15 ml)的亚硝酸钠(2.07 g)加入其中。将混合物加热至55℃，然后搅拌约2小时，冷却至室温。然后，将10 mol/L氢氧化钠水溶液(40 ml)加入其中，随后用甲苯(300 ml)萃取两次。合并各甲苯层，用水(50 ml)洗涤。在减压下通过浓缩甲苯层蒸馏出溶剂，得到4-溴苄腈(1d) (3.35 g, 83.0%)。所得化合物(1d)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与通过商业途径得到的化合物(1d)的那些完全一致。
同样，除代替2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基加入或不加入CuBr (2 mmol)之外，在与以上相同反应条件下进行这些程序。结果，加CuBr (2 mmol)的产物(1c)得率为80%，而不加的为60%。相比之下，不加入条件下升高的反应温度在得率方面未显示出提高。
(实施例3) 3-溴-2-氯吡啶 (7)
[式54]
室温下，将水(45 ml)和48%氢溴酸(27 ml)加至3-氨基-2-氯吡啶(6) (2.57 g, 20 mmol)中。室温下，向混合溶液加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(0.31 g, 2 mmol)，将混合物冷却至10℃或更低。然后，将溶解于水(30 ml)的亚硝酸钠(4.14 g)加入其中。室温下搅拌约2小时后，将10 mol/L氢氧化钠水溶液(40 ml)加入其中，随后用甲苯(300 ml)萃取两次。合并各甲苯层，用水(50 ml)洗涤。在减压下通过浓缩甲苯层蒸馏出溶剂，得到3-溴-2-氯吡啶 (7) (3.08 g, 80.1%)。所得化合物(7)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与通过商业途径得到的化合物(7)的那些完全一致。
同样，除代替2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基加或不加CuBr (2 mmol)之外进行这些程序。结果，产物(7)的得率分别为40%和30%。这表明，使用氮氧自由基化合物作为催化剂大大提高得率。
(参考实施例1) 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(12)
[式55]
先后将氰胺(67.0 g)的2-丙醇(360 mL)溶液和硫磺粉(51.0 g)加至加热到50℃的1-甲基-4-哌啶酮(14) (180.0 g)的2-丙醇(1.44 L)溶液中。将催化量的吡咯烷(13.3 mL)加入其中，于50℃或更高温度下搅拌混合物2小时，然后冷却至室温，搅拌过夜。在冰水浴中将反应混合物冷却至10℃或更低温度，于该温度下搅拌1小时。过滤沉淀出的结晶，用2-丙醇(540 mL)洗涤，于40℃，减压下干燥，得到标题化合物(12) (209.9 g)。
理论值：C, 49.68； H, 6.55； N, 24.83； S, 18.95.
实测值：C, 49.70； H, 6.39； N, 24.91； S, 19.00.
(参考实施例2) 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a)
[式56]
室温下，使1-甲基-4-哌啶酮(14) (100.0 g)溶解于2-丙醇(800 mL)。然后，在热水浴中加热溶液以升高内部温度至50℃。于50℃下，先后向其中加入氰胺(37.16 g)的2-丙醇(200 mL)溶液和硫磺粉(28.34 g)。将催化量的吡咯烷(7.4 mL)加入其中，于50-64℃下搅拌混合物1小时，然后冷却至室温。于30-40℃下逐滴加入48%氢溴酸(358.0 g)后，在冰水浴中将混合物冷却至10℃或更低温度，于该温度下搅拌1.5小时。过滤沉淀出的结晶，用2-丙醇(500 mL)洗涤，于40℃，减压下干燥，得到标题化合物(12a) (258.2 g)。
理论值：C, 25.39； H, 3.96； Br, 48.27； N, 12.69； S, 9.69.
实测值：C, 25.54； H, 3.93； Br, 48.09； N, 12.62； S, 9.72.
(参考实施例3) 2-溴-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶 (11a) (日本专利特许公开号2001/294572)
[式57]
使溴化铜(1.05 g, 4.7 mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺中，向悬液加入亚硝酸叔丁酯(696 mg, 6.5 mmol)。在冰冷却下向其中加入2-氨基-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(1.00 g, 5.9 mmol)，然后于40℃加热下搅拌反应溶液30分钟。在减压下浓缩反应溶液，残余物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯：己烷=1：5)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(11b) (568 mg, 41%)。
(参考实施例4) 2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(11a)的合成(国际专利公开号WO 2005/047296)
[式58]
使2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(12) (600.0 g, 3.545 mol)悬浮于水(6.0 L)，然后于5-15℃下将48%氢溴酸(4.2 L)逐滴加入悬液中。于0-5℃下，经1.5小时逐滴加入亚硝酸钠(367.2 g, 3.56 mol)的水(1.8 L)溶液，然后将混合物加热至30℃并搅拌24小时。经用5 N氢氧化钠水溶液(6.0 L)中和，使反应混合物呈强碱性(pH=12.5)，用甲苯(12.0 L和6.0 L)萃取含水层两次。合并各甲苯层，经无水硫酸钠(1202.0 g)干燥。然后，滤出不溶物，于40℃，减压下浓缩母液，得到标题化合物(11a) (557.6 g, 67.5%)。
(参考实施例5) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐(11b)的合成(国际专利公开号WO 2005/047296)
[式59]
室温下，加入2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) (50.01 g, 0.151 mol)并悬浮于水(250 mL)和48%氢溴酸(175 mL)的混合溶液中。使该悬浮液冷却至10℃或更低的内部温度，然后经1.5小时，保持内部温度在10℃或更低，向其中逐滴加入亚硝酸钠(15.63 g, 0.152 mol)的水(75 mL)溶液。于10℃或更低温度下搅拌混合物20小时，然后通过逐滴加入10 N氢氧化钠水溶液(175 mL)使呈碱性，同时保持温度在20℃或更低。生成的溶液的pH为13.1。随后，用甲苯(375 mL和250 mL)萃取含水层两次，将1/4的合并甲苯层用于后续程序。浓缩甲苯层，然后使浓缩残余物溶解于甲醇(43.8 mL)。室温下，将对甲苯磺酸一水合物(5.03 g)的甲醇(18.8 mL)溶液逐滴加入其中，然后将混合物冷却至10℃或更低温度，并于该温度下搅拌1.5小时。过滤沉淀出的结晶，用甲醇(18.8 mL)洗涤，于40℃，减压下干燥，得到标题化合物(11b) (9.05 g, 14.8%)。
理论值：C, 41.48； H, 4.23； Br, 19.71； N, 6.91； S, 15.82.
实测值：C, 41.54； H, 4.18； Br, 19.83； N, 7.03； S, 16.02.
(参考实施例6) [(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(17)
[式60]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
60℃下，将三乙胺(169 ml)加至(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基羰基)环己基氨基甲酸叔丁酯一草酸盐(100.1 g)在乙腈(550 ml)的悬液中。于该温度下将2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸酯一盐酸盐(84.2 g)加入其中，搅拌混合物6小时，然后于室温下搅拌16小时。向反应溶液加入水，10℃下搅拌混合物1.5小时。然后，过滤收集晶体，得到标题化合物(17) (106.6 g)。
(参考实施例7) N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(E)
[式61]
室温下，将甲磺酸(66 ml)加至[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(17) (95.1 g)在乙腈(1900 ml)中的悬液中，于该温度下搅拌混合物2小时。在冰冷却下，向反应溶液加入三乙胺(155 ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(13a) (52.5 g)、1-羟基苯并三唑(33.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8 g)，室温下搅拌混合物16小时。向其中加入三乙胺和水，在冰冷却下搅拌混合物1小时。然后，过滤收集晶体，得到标题化合物(E) (103.2 g)。
(参考实施例8) N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺单-对甲苯磺酸盐一水合物(E-a)
[式62]
使N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(E) (6.2 g)溶解于二氯甲烷(120 ml)。向该溶液加入1 mol/L对甲苯磺酸的乙醇(11.28 ml)溶液，蒸馏去除溶剂。向残余物加入15%乙醇(95 ml)水溶液，60℃下通过搅拌使混合物溶解。然后，使混合物冷却至室温并搅拌1天。经过滤收集沉淀出的晶体，用乙醇洗涤，然后于室温、减压下干燥2小时，得到标题化合物(E-a) (7.4 g)。
理论值：C； 50.43, H； 5.46, N； 13.28, Cl； 4.80, S； 8.69.
实测值：C； 50.25, H； 5.36, N； 13.32, Cl； 4.93, S； 8.79.
mp (分解)：245-248℃.
(参考实施例9) 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸单盐酸盐(13a)
[式63]
室温下，使2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐(11b) (40.00 g)和1 N氢氧化钠水溶液(200 mL)混合，并搅拌30分钟，然后用甲苯(400 mL×2)萃取含水层两次。用5%盐水(200 mL)洗涤合并的有机层。在外部温度50℃或更低温度和减压下将有机层浓缩至80 mL，然后为测水含量取样(浓缩后溶液重量：91.03 g，取样后溶液重量：87.68 g)。采用Karl Fischer滴定仪测量取样的浓缩物的水含量，从而测得为0.0231% (重量比)。使这样取样的浓缩物溶解于无水四氢呋喃(231 mL)，然后将系统中的气氛改为氩气氛。使内部温度降至-30℃或更低。然后，将1.59 mol/L正丁基锂的正己烷(61.7 mL)溶液逐滴加入其中，同时保持内部温度为-30℃或更低，于该温度下进一步搅拌混合物1小时。使系统吸收二氧化碳，同时保持内部温度为-30℃或更低，在二氧化碳氛围下进一步搅拌反应混合物1小时。使内部温度升高至15℃，然后通过加入甲醇(193 mL)使沉淀出的固体溶解。将浓盐酸(19.3 mL)逐滴加入其中，同时保持内部温度为20℃或更低。使内部温度下降至10℃或更低，然后于该温度下搅拌反应混合物1小时。过滤沉淀出的晶体，用甲醇(58 mL)洗涤。在室温，减压下，干燥湿形态得到标题化合物(13a) (21.20 g)。
理论值：C, 40.94； H, 4.72； Cl, 15.11； N, 11.94； S, 13.66.
实测值：C, 40.83； H, 4.56； Cl, 14.81； N, 11.91； S, 13.87.
(实施例4) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶单-对甲苯磺酸盐(11b)
[式64]
加入4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL) (22.83 g)并溶解于水(2700 mL)和48%氢溴酸(1080 mL)的混合溶液中，将生成的混合溶液冷却至0-5℃。在反应系统中，在氮气流下，经2-5小时，向该混合溶液同时逐滴加入溶解于48%氢溴酸(209 mL)和水(2700 mL)的混合溶液的2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) [746.06 g]溶液和亚硝酸钠(274.43 g)的水(1500 mL)溶液，以保持反应溶液的内部温度为0-10℃。完成逐滴加入后，于0-10℃下进一步搅拌反应混合物1小时。通过逐滴加入25%氢氧化钠水溶液(2400 mL)使反应混合物呈碱性(pH>13)，同时保持内部温度为20℃或更低。随后，用甲苯(3000 mL)萃取反应混合物两次，浓缩甲苯萃取层。向残余物加入甲醇(600 mL)和甲苯(2550 mL)，于15-35℃下通过搅拌使混合物溶解。于15-35℃下，经30分钟或更长时间，将对甲苯磺酸一水合物(453.87 g)的甲醇(900 mL)溶液逐滴加入其中，然后将混合溶液冷却至0-5℃，于0-5℃下搅拌30分钟或更长时间。过滤沉淀出的固体，用冷却至0-5℃的甲醇(1350 mL)洗涤。40℃下干燥得到的固体，得到标题化合物(11b) (712.44 g, 78%)。所得化合物(11b)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与参考实施例5中得到的那些完全一致。
(实施例5) 2-溴-5-甲基-4,5,6.7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶单-对甲苯磺酸盐(11b)
[式65]
室温下，将1-甲基-4-哌啶酮(14) (300.0 g)、氰胺(245.20 g)、硫磺粉(85.02 g)和催化量的吡咯烷(18.85 g)加至2-丙醇(2100 mL)中，约50℃下搅拌混合物约3小时，然后浓缩，蒸馏出2-丙醇。向残余物加入水(2700 ml)和48%氢溴酸(720 mL)，经过滤收集不溶物，得到的2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) [381.4 g呈游离形式(12)]的水溶液。
加入4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL) (22.83 g)并溶解于水(2700 mL)和48%氢溴酸(1080 mL)的混合溶液中。将混合溶液冷却至0-5℃，在反应系统中，氮气流下，经2-5小时，将2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) [381.4 g呈游离形式(12)]的水溶液和亚硝酸钠(274.43 g)的水(1500 mL)溶液同时逐滴加入其中，以使反应溶液的内部温度保持在0-10℃。完成逐滴加入后，于0-10℃下进一步搅拌反应混合物1小时。通过逐滴加入25%氢氧化钠水溶液(2400 mL)使反应混合物呈碱性(pH>13)，同时保持内部温度为20℃或更低。随后，用甲苯(3000 mL)萃取反应混合物两次，浓缩甲苯萃取层。向残余物加入甲醇(600 mL)和甲苯(2550 mL)，15-35℃下通过搅拌使混合物溶解。在15-35℃下，经30分钟或更长时间，将对甲苯磺酸一水合物(453.87 g)的甲醇(900 mL)溶液逐滴加入其中，然后将混合溶液冷却至0-5℃，于0-5℃下搅拌30分钟或更长时间。过滤沉淀出的固体，用冷却至0-5℃的甲醇(1350 mL)洗涤。在40℃下，干燥得到的固体，得到标题化合物(11b) (712.44 g, 78%)。所得化合物(1b)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与参考实施例5中得到的那些完全一致。
(实施例6) 5-甲基-4,5,6.7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸单盐酸盐(13a)
[式66]
室温下，将1-甲基-4-哌啶酮(14) (300.0 g)、氰胺(245.20 g)、硫磺粉(85.02 g)和催化量的吡咯烷(18.85 g)加至2-丙醇(2100 mL)中，约50℃下搅拌混合物约3小时，然后浓缩，蒸馏出2-丙醇。向残余物加入水(3000 ml)和48%氢溴酸(720 mL)，经过滤收集不溶物，得到2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) [381.4 g呈游离形式(12)]的水溶液。
加入4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPOL) (22.83 g)，并溶解于水(2700 mL)和48%氢溴酸(1080 mL)的混合溶液中。使混合溶液冷却至0-5℃，在氮气流下，在反应系统中，经2-5小时，将2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶二氢溴酸盐(12a) [381.4 g呈游离形式(12)]的水溶液和亚硝酸钠(274.43 g)的水(1500 mL)溶液同时逐滴加入其中，以使反应溶液的内部温度保持在0-10℃。完成逐滴加入后，在0-10℃下进一步搅拌反应混合物1小时。经逐滴加入25%氢氧化钠水溶液(2400 mL)使反应混合物呈碱性(pH>13)，同时保持内部温度为20℃或更低。随后，用甲苯(3000 mL)萃取反应混合物两次，浓缩甲苯萃取层。向残余物加入甲醇(600 mL)和甲苯(2550 mL)，在15-35℃下，经搅拌使混合物溶解。在15-35℃下，经30分钟或更长时间，将对甲苯磺酸一水合物(453.87 g)的甲醇(900 mL)溶液逐滴加入其中，然后将混合溶液冷却至0-5℃，于0-5℃下搅拌30分钟或更长时间。过滤沉淀出的固体，用冷却至0-5℃的甲醇(1350 mL)洗涤。在40℃下干燥得到的固体，得到标题化合物(11b) (712.44 g, 78%)。所得化合物(1b)的仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与参考实施例5中得到的那些完全一致。
于30℃或更低温度下，用1 M氢氧化钠水溶液(3562 ml)处理这样得到的化合物(11b) (712.44 g)，随后用甲苯萃取(两次)。于30℃或更低温度下，用5%氯化钠(3562 ml)洗涤合并萃取物，然后在减压下浓缩有机层，直到保留的溶剂量为约1500 ml，以使生成的溶液的水含量为0.1%或更少。向该溶液加入四氢呋喃(4275 ml)，在氮气流下经搅拌将混合物冷却至-70℃或更低的内部温度。向该溶液加入正丁基锂(以正己烷中的17.22%溶液采用) (673.49 g)，同时保持内部温度为-70℃或更低。加入完成后，在-70℃或更低的内部温度下搅拌反应混合物30分钟至1小时[对混合溶液取样，经HPLC确认的保留的化合物(11a)的量低于0.1%]。向反应混合物引入气态二氧化碳(碳酸气) (154.7 g-200 g)，同时保持内部温度为-70℃或更低。完成引入二氧化碳后，在-65℃或更低的内部温度下搅拌反应溶液1小时或更长时间，随后将反应溶液的内部温度升高至约-20℃。于-20至5℃的内部温度下将甲醇(2850 ml)加至反应溶液，随后按顺序向其中加入水(356 ml)和甲醇(712 ml)，同时保持内部温度在-5至5℃范围。将浓盐酸(356 ml)逐滴加至反应混合物中，同时保持内部温度在0-10℃范围。完成逐滴加入后，再次将反应混合物冷却至0-5℃的内部温度，于该温度下搅拌1小时或更长时间。经过滤收集沉淀出的晶体，用预先冷却至0-5℃的甲醇/甲苯(1/2, 2137 ml)洗涤，然后于30℃下干燥，得到标题化合物(13a) [371.28 g，基于化合物(14)的得率：60%；其中化合物(11b)的得率：90%]。所得化合物(13a)的各个仪器谱数据和HPLC保留时间(Rt)与国际专利公开号WO 2005/047296中描述的制备实施例14和15的那些一致。
工业实用性
本发明提供采用氮氧自由基化合物制备取代的芳族化合物诸如芳族卤代化合物盐的新方法。本发明的制备方法用途极广，并提供高得率。本发明的制备方法也适用于大规模合成，并因而可用作制备药物制剂的中间体的工业方法。
机译： 以氮氧自由基化合物为反应催化剂的新型赞美尔反应产物的生产方法
机译： 以氮氧自由基化合物为反应催化剂的新型赞美尔反应产物的生产方法
机译： 钒型含氧化合物的新配合物，其制备方法及其用作烃不饱和物的反应物和氧化催化剂的用途
