头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法

摘要

本发明揭示了一种头孢托罗及其酯(Ia,Ib)的制备方法，其包括如下步骤：(6R,7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2甲酸(part A)与(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酸巯基苯异噻唑酯(part B)在有机碱的催化下形成中间体(II)；中间体(II)再依次经过催化、魏梯希反应即可得到目标产物。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法。

背景技术

头孢托罗酯(Ceftobiprole Medocaril，亦称头孢吡普酯)是由瑞士巴塞利亚制药公司(BasileaPharma-ceutica)和强生公司(Johnso n & Johnson)共同研发的新型头孢类抗生素，其有效成分为头孢托罗(Ceftobiprole)。头孢托罗为广谱头孢菌素类抗生素，其抗菌谱包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素金葡球菌(VRSA)等，是目前唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素类抗生素，其应用前景广阔，被看作“第五代”头孢菌素类抗生素的一员。巴塞利亚制药公司申请的头孢托罗注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获准上市(商品名分别为)，可用于治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。同时，巴塞利亚制药公司2012年7月向欧洲药品管理局(EMEA)提交了用于治疗肺炎的上市申请。

头孢托罗(Ia)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-2-氧代-(1，3′-二吡咯烷基)-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

头孢托罗酯(Ib)的化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(3′R)-1′-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3′-二吡咯烷-3-亚基甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

借鉴头孢类抗生素制备的通用方法，参照分子结构特点可见，头孢托罗(Ia)和头孢托罗酯(Ib)均由partA、part B和part C三个结构单元组成，其中partA是以7-头孢烷酸(7-ACA)为主体的母核结构；part B是含有氨基噻二唑和羟亚胺的侧链；part C是吡咯烷及吡咯烷酮所形成的双环侧链或其酯(Ib)。

其中，part A和part B的是通过侧链和母核的7-位氨基形成酰胺键来链接的，具体地，其链接可采用羧酸法、酰氯法或活性酯法等，目前最成熟、也是头孢类抗生素合成中使用最为普遍的方法就是活性酯法，即在较温和的条件下，较高收率地形成酰胺键。partA和part C是碳碳反式烯键链接，该反式烯键最简单有效的形成是通过季磷盐和羰基缩合的是魏梯希(Witting)反应。针对partA和part C的官能团特征，其魏梯希反应有两种不同的选择，即partA的羰基和part C的季磷盐(简称M-1法)以及part A的季磷盐和part C的羰基(简称M-2法)进行缩合。

所以，头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)的制备，可以有如下四条路线：

第一条路线，part A和part C先通过part A的羰基与part C的季磷盐发生魏梯希反应(M-1法)，生成的中间体再与part B酰胺化反应生成头孢托罗(Ia)和头孢托罗酯(Ib)。专利第EP0849269A1号和第EP2010/136422号提供了一种类似第一条路线的制备方法，由于该法在进行魏梯希反应时，需要对part A的氨基和羧基进行必要的保护，因而增加了反应步骤，使制造成本有所增加。同时，part A的羰基形成是通过伯醇的选择性氧化而制得的，需要使用特殊的氧化剂，如戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂、琼斯(Jones’)氧化剂或游离基(TEMPO)氧化剂。

第二条路线，part A和part C先通过part A的季磷盐与part C的羰基发生魏梯希反应(M-2法)，生成的中间体再与part B酰胺化反应生成头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)。专利第EP1067131A1号、第EP0841339号及第WO9529182号提供了一种类似于第二条路线的制备方法，该方法虽然省去了特殊的氧化反应，但仍然存在由官能团的保护及脱保护引起的工艺繁琐的缺陷。

第三条路线，part A和part B先通过酰胺化反应生成7-位官能团化的中间体，该中间体氧化形成的羰基官能团与part C的季磷盐发生魏梯希反应(M-1法)，生成头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)。专利第WO01/90111号提供了一种类似第三条路线的制备方法，研究表明，当partA和part B先行结合后，无需进行任何保护，即可进行后续的魏梯希反应。所以，该方法省略了官能团的保护和脱保护，但由于使用的M-1法的魏梯希反应，仍然需要使用一些特殊的氧化剂，增加了工艺难度。

很显然，第四条路线应该是part A和part B先通过酰胺化反应生成7-位官能团化的中间体，该中间体形成的季磷盐与part C的羰基官能团发生魏梯希反应(M-2法)，生成头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)。该法既省去了官能团的保护和脱保护，又无需进行特殊的氧化反应。而且，用于形成part A季磷盐的卤素(氯或溴)可以非常方便地从头孢抗生素的大宗原料GCLE或GCLH中获得。该第四条路线的合成思路在中国专利第CN101210021A号中针对其它抗生素的合成已有研究，但具体应用到头孢托罗(Ia)或头孢托罗酯(Ib)的制备过程中的研究尚未见报道。

另外，专利第WO99/65920号描述了头孢托罗酯的药用特性以及如何从头孢托罗制备头孢托罗酯的方法，但没有涉及头孢托罗本身的制备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种头孢托罗(Ia)和头孢托罗酯(Ib)的制备方法，

该方法包括步骤：(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2甲酸(part A)与(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酸巯基苯异噻唑酯(part B)在有机碱的催化下形成中间体(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-氯甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(II)；中间体(II)与三苯基膦在碘化钾催化作用下制备成季磷盐(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)；以及当中间体(III)与3′R-2，3-二氧代-1，3′-二吡咯烷(part C-1)发生魏梯希反应时得到头孢托罗(Ia)；或者，当中间体(III)与3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2，3-氧代-1，3′-二吡咯烷(part C-2)发生魏梯希反应时得到头孢托罗酯(Ib)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

制备头孢托罗(Ia)时，魏梯希(Witting)反应的原料(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)与3′R-2，3-二氧代-1，3′-二吡咯烷(part C-1)的投料摩尔比为1∶1-5，优选1∶1.1-1.3。

制备头孢托罗酯(Ib)时，魏梯希(Witting)反应的原料(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)与3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2，3-氧代-1，3′-二吡咯烷(part C-2)的投料摩尔比为1∶1.1-1.3。

所述魏梯希反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮，优选二氯甲烷或丙酮。

所述魏梯希反应的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。

所述魏梯希反应的温度为0-100℃，优选25-45℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的头孢托罗及头孢托罗酯的制备方法，其优点主要是制备方法简单，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。

实施例一：

于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)(7.7g，10mmol)、3′R-2，3-二氧代-1，3′-二吡咯烷(part C-1)(2.0g，12mmol)和二氯甲烷100mL。开动搅拌，加入叔丁醇钾(0.15g，1.2mmol)，升温至45℃，反应6小时，TLC检测反应完成。加水100mL，并用碳酸氢钠调节至中性。分出有机相，干燥，减压浓缩至干。残余物用异丙醇重结晶，得白色固体头孢托罗(Ia)4.5g，收率82.9％。

实施例二：

于反应瓶中加入(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基三苯基膦-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸碘化物(III)(7.7g，10mmol)、3′R-1′-(5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2，3-氧代-1，3′-二吡咯烷(partC-2)(3.9g，12mmol)和二氯甲烷100mL。开动搅拌，加入叔丁醇钾(0.15g，1.2mmol)，升温至40℃，反应5小时，TLC检测反应完成。加水100mL，并用碳酸氢钠调节至中性。分出有机相，干燥，减压浓缩至干。残余物用异丙醇重结晶，得白色固体头孢托罗酯(Ib)5.9g，收率90.8％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。