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基于酒石酸骨架的手性胍催化剂及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一系列基于酒石酸骨架的手性胍催化剂与制备方法,及其不对称催化应用,属于催化剂技术及其制备方法领域。手性胍催化剂具有通式Ⅰ或II的结构,其基本骨架七元环并五元环中分别含有胍基和缩酮结构单元;七元环上胍基的α,α’-位分别连有两个芳基基团。

著录项

  • 公开/公告号CN103272638A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日2013-09-04

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 大连理工大学;

    申请/专利号CN201310218970.4

  • 申请日2013-06-04

  • 分类号B01J31/02;C07D491/056;C07C69/757;C07C67/31;

  • 代理机构大连东方专利代理有限责任公司;

  • 代理人赵淑梅

  • 地址 116024 辽宁省大连市高新园区凌工路2号

  • 入库时间 2024-02-19 19:24:31

法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2019-05-21

    未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D405/02 授权公告日:20150422 终止日期:20180604 申请日:20130604

    专利权的终止

  • 2015-04-22

    授权

    授权

  • 2013-10-09

    实质审查的生效 IPC(主分类):B01J31/02 申请日:20130604

    实质审查的生效

  • 2013-09-04

    公开

    公开

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于酒石酸骨架的手性胍催化剂及其制备方法,及其在催化β-二羰基化合物的不对称α-羟基化反应中的应用。属于催化剂技术及其制备方法领域。 

背景技术

手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、多糖、核酸和酶等,几乎全是手性的,这些分子在体内往往具有重要生理功能。近年来,随着合成方法的发展,越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到。不对称催化合成己成为获取手性物质的重要手段,是手性药物工业化生产必须突破的关键技术之一。用酶作为催化剂是人们所熟知的,它的高反应活性和高立体选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机小分子催化剂已经被认为是继酶和手性金属络合物催化剂之后的第三类用途广泛的手性催化剂,在手性分子的合成中是一个较新且备受关注的领域。胍基官能团比较广泛地存在于各种天然分子中,由于胍基具有很强的碱性,能以碱的方式活化多种反应底物,因此,具有高活性和高选择性的手性胍催化剂作为有机催化剂的重要成员之一(其他有机小分子催化剂包括L-脯氨酸及其衍生物,金鸡纳碱及其衍生物,手性膦酸,手性硫脲,氮杂环卡宾等)已经被广泛地应用于不对称合成中。因此,发展新的手性胍催化剂并将其应用于不对称催化近年来备受关注。 

已报道的手性胍催化剂主要包括:氨基酸衍生五元双环手性胍催化剂(E.J.Corey Org.Lett.1999,1,157-160;C.H.Tan Tetrahedron Lett.2006,47,1007-1010)、氨基酸衍生五元单环手性胍催化剂(T.Ishikawa Chem.Commun.2001,245-246)、氨基酸衍生双硫脲链状胍盐(K.Nagasawa Adv.Synth.Catal.2005,347,1643-1648)、BINOL衍生单环手性胍催化剂(M.Terada J.Am.Chem.Soc.2006,128,16044-16045)、手性环己二胺衍生链状胍盐(E.N.Jacobsen J.Am.Chem.Soc.2008,130,9228-9229)、脯氨酸衍生双功能手性胍催化剂(X.M.Feng Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5195-5198)、丝氨酸衍双环双功能手性胍催化剂(T.Misaki and T.Sugimura J.Am.Chem.Soc.2010,132,6286-6287)。 

总体而言,虽然已经有很多手性胍催化剂被开发,但是手性胍的种类仍然有限,其催化性能还有待于充分的发掘。因此,开发结构新颖、具有高活性和高立体选择性的手性胍催化剂并将其应用于手性合成仍然是不对称有机合成领域的重要目标之一。 

发明内容

本发明着眼于新型手性胍的设计合成及其在不对称催化上的应用。以廉价易得的酒石酸酯为原料,经过七步反应合成了一系列基于酒石酸骨架的新型手性胍催化剂;并且区别于文献中报道的先从硫脲合成异硫脲、进而合成手性胍催化剂的传统路线,本发明在氯化亚铜和碳酸钾的作用下由酒石酸衍生的硫脲与胺反应一步合成手性胍催化剂,并且反应条件温和(40℃),适用于多种胺(伯胺:烷基胺、苄胺、取代苄胺,苯胺、取代苯基胺、氨基醇;仲胺:环己胺)。 

本发明的目的在于提供一种基于酒石酸骨架的手性胍催化剂,其为具有通式Ⅰ或Ⅱ的化合物: 

Ⅰ 

Ⅱ 

其中, 

R1为C1~C4烷基或苯基; 

R2选自氢、C1-6烷基、芳香族基团、卤素、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基中的 一种; 

R3为C1-6烷基、芳香族基团或氨基醇残链; 

通式Ⅱ中,n=0、1或2。 

本发明所述手性胍催化剂的基本骨架七元环并五元环中分别含有胍基和缩酮结构单元;七元环上胍基的α,α’-位分别连有两个芳基基团。 

本发明所述手性胍催化剂通式I和通式II中,R1为C1~C4烷基或苯基,优选为甲基。 

本发明所述手性胍催化剂通式I和通式II中,R2选自氢、C1-6烷基、芳香族基团、卤素、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基中的一种,优选为甲基、异丙基、叔丁基、苯基、4-位或3,5-位取代苯基、甲氧基或三氟甲基,进一步优选为氢或苯基。 

本发明所述手性胍催化剂通式I和通式II中,R2为任意取代的取代基。R2基团取代包括单取代和多取代,取代位包括苯基邻、间、对位的取代。 

本发明所述手性胍催化剂通式I和通式II中,R3为C1-6烷基、芳香族基团或氨基醇残链,优选为甲基、环己基、苯基、4-位或3,5-位取代苯基、苄基、4-位或3,4,5-位取代苄基,进一步优选为对甲基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基,2,6-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基,L-叔亮氨醇或(1S,2S)-环己胺醇。 

本发明所述手性胍催化剂通式II中,n=0、1或2,优选n=1。 

本发明所述手性胍催化剂通式I和通式II中,R2或R3基团所述4-位或3,5-位取代苯基或4-位、3,4,5-位取代苄基中,苯基或苄基上的取代基优选为甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、氟和氯等。 

本发明所述氨基醇残链指氨基酸还原得到的氨基醇中除去氨基以外的部分。例如,L-叔亮氨酸还原得到的L-叔亮氨醇,氨基酸残链为L-叔亮氨醇残链既1-叔丁基-2-羟基-乙基。 

本发明所述手性胍催化剂典型化合物列于表1。表1中R2基团包括两种取代方式的指两种化合物,如4-Me、3,5-(Me)2指R2为4-Me或R2为3,5-(Me)2的两种化合物。 

表1结构通式(I、II)所示化合物结构 

表2化合物结构、物理性质与表征数据 

本发明所述手性胍催化剂优选选自下述编号1~12化合物的一种: 

手性胍催化剂1:R1=CH3,R2=H,R3=(1S)-1-叔丁基-2-羟基乙基; 

手性胍催化剂2:R1=CH3,R2=H,R3=(1S,2S)-2-羟基环己基; 

手性胍催化剂3:R1=CH3,R2=H,R3=2,6-二异丙基苯基; 

手性胍催化剂4:R1=CH3,R2=H,R3=3,5-二叔丁基苯基; 

手性胍催化剂5:R1=CH3,R2=H,R3=3,4,5-三甲氧基苄基; 

手性胍催化剂6:R1=CH3,R2=Ph,R3=对甲基苄基; 

手性胍催化剂7:R1=CH3,R2=Ph,R3=(1S)-1-叔丁基-2-羟基乙基; 

手性胍催化剂8:R1=CH3,R2=Ph,R3=2,6-二异丙基苯基; 

手性胍催化剂9:n=1,R2=H,R3=(1S)-1-叔丁基-2-羟基乙基; 

手性胍催化剂10:n=1,R2=H,R3=3,5-二叔丁基苯基; 

手性胍催化剂11:n=1,R2=Ph,R3=(1S)-1-叔丁基-2-羟基乙基; 

手性胍催化剂12:n=1,R2=Ph,R3=3,5-二叔丁基苯基; 

本发明的另一目的在于提供一种上述基于酒石酸骨架的手性胍催化剂的制备方法。 

其中,通式I化合物的制备方法按下述工艺路线进行: 

通式II化合物的制备方法与通式I化合物制备方法工艺路线相同。 

本发明所述方法中,通式II化合物按与通式I化合物相同工艺路线制备,按下述路线进行: 

包括以下步骤: 

①缩合反应:将酒石酸酯与酮或缩酮按摩尔比1:1~1:1.5在路易斯酸的催化 下,于苯或甲苯中回流反应12~24h;所得反应液加入碳酸氢钠、水处理、萃取、洗涤、干燥,最后浓缩得浓缩产物; 

②格氏反应:将步骤①所得缩合产物与格氏试剂按摩尔比1:4.5~1:5在四氢呋喃中,于回流条件下反应30~90分钟;降温、淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩,乙酸乙酯/石油醚重结晶得产物; 

③氯化反应:将步骤②所得格氏反应产物溶于二氯甲烷中,与二氯亚砜、三乙胺按摩尔比1:3:4.2~1:3.5:7,在室温至回流温度下,反应3~12h;反应结束后,蒸出溶剂,得到氯化产物; 

④叠氮化反应:将步骤③所得氯化反应产物溶于N,N-二甲基甲酰胺中,与叠氮化钠按摩尔比1:4,于80℃反应72h;降温,反应液倒入水中,用乙醚萃取,有机层水洗、干燥、过滤,浓缩,快速柱层析得到固体,用乙醚/乙醇重结晶得产物; 

⑤还原反应:将步骤④所得叠氮化产物溶于四氢呋喃中,与四氢铝锂按摩尔比1:6,于0℃反应1.5~6h;淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩,乙醚/正己烷重结晶得产物; 

⑥具有酒石酸骨架的手性硫脲的制备:将步骤⑤所得还原产物溶于吡啶中,与二硫化碳按摩尔比1:2,于60℃反应12~24h;降温,反应液倒入水中,用二氯甲烷萃取;有机层水洗、干燥、过滤,浓缩,二氯甲烷/正己烷重结晶得产物; 

⑦具有酒石酸骨架的手性胍催化剂的制备:将步骤⑥所得硫脲与胺、氯化亚铜、碳酸钾按摩尔比1:1.2:2:4~1:10:2.1:15加入四氢呋喃中,于40℃反应4~72h;降温,淬灭、萃取、过滤、洗涤、干燥、浓缩,柱层析得到固体产物。 

本发明的又一目的是提供上述手性胍催化剂在催化β-二羰基化合物的不对称α-羟基化反应中的应用。 

一种β-二羰基化合物的不对称α-羟基化反应,包括下述步骤: 

氮气氛下,将β-二羰基化合物和上述手性胍催化剂按摩尔比1:0.1~1:0.01溶于甲苯中。冷却到-78℃。加入氧化剂(氧化剂与β-二羰基化合物的摩尔比为1.2:1)。-78℃反应。石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,柱层析分离得到不对称α-羟基化反应产物。 

β-二羰基化合物包括:茚酮衍生β-酮酸酯和β-二酮,四氢萘酮衍生β-酮酸酯和β-二酮等。 

除另有说明外,本文中使用的术语具有以下含义。 

本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“丙基”,则只特指直链烷基,如提及单个支链烷基如“异丙基”,则只特指支链烷基。例如,“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。 

本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 

本发明的有益效果为:1)合成一系列基于酒石酸骨架的新型手性胍催化剂;2)发展了用于手性胍催化剂制备的新方法;3)将制备的基于酒石酸骨架的新型手性胍催化剂应用于β-二羰基化合物的不对称α-羟基化反应,取得几乎定量的收率和非常好的对映选择性,为合成光学活性的α-羟基-β-二羰基化合物提供了重要的不对称有机催化方法。 

具体实施方式

下面的实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。 

实施例1: 

反应试剂与条件:a)2,2-二甲氧基丙烷,对甲苯磺酸,苯,回流,12h;b)溴苯,镁粉,四氢呋喃,回流,1.5h,产率91%(两步反应);c)二氯亚砜,三乙胺,二氯甲烷,回流,3h,产率65%;d)叠氮钠,N,N-二甲基甲酰胺,80℃,72h,产率77%;e)四氢铝锂,四氢呋喃,0℃,4h,产率93%;f)二硫化碳,吡啶,60℃,产率98%;g)取代胺,氯化亚铜,碳酸钾,四氢呋喃,40℃,4-30h,产率87-95%。 

1.G1-1的合成: 

氮气氛下,向250mL三口烧瓶中,依次加入无水苯(148mL)、L-酒石酸二乙酯(12.4g,60mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(9.4g,11mL,90mmol,1.5eq.)、对甲苯磺酸(0.12g)。升温至回流,反应12h。冷却到室温,加入NaHCO3(1.5 g)继续搅拌30min。加入水(100mL),分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取两次(60mL×2),合并有机相,水洗(50mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(50mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂得缩酮为黄色油状物14.8g,产率100%。 

氮气氛下,将装有新制格氏试剂{由溴苯47.1g(300mmol,5.0eq.),镁粉8.0g(330mmol,5.5eq.)和四氢呋喃(180mL)制得}的250mL三口烧瓶置于冰水浴中,缓慢滴加溶有上述所得缩酮(14.8g,60mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(15mL)溶液。加完升温至回流,反应1.5h。冷却到室温,加入饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭反应。分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(300mL×1、100mL×2),合并有机相,水洗(100mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(100mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体G1-125.6g,产率91%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.52(dd,J=7.8,1.3Hz,4H),7.33-7.22(m,16H),4.59(s,2H),3.92(s,2H),1.03(s,6H)。 

2.G1-2的合成: 

氮气氛下,向溶有G1-1(4.7g,10mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(60mL)溶液的250mL三口烧瓶中,滴加氯化亚砜(1.8g,30mmol,3.0eq.)。将反应液升温至回流,缓慢滴加溶有三乙胺(4.2g,42mmol,4.2eq.)的二氯甲烷(60mL)溶液,TLC检测反应。反应完全后冷却到室温,将反应液倾入冷的饱和碳酸氢钠(200mL)溶液中,搅拌2h。分出有机相,水相二氯甲烷取(100mL×1),合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗(100mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂快速柱层析(石油醚/乙醚=10/1)得褐色固体。粗产物二氯甲烷/石油醚重结晶得白色固体G1-23.3g,产率65%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.48-7.41(m,8H),7.33-7.16(m,12H),5.45(s,2H),0.97(s,6H)。 

3.G1-3的合成: 

氮气氛下,向溶有G1-2(2.5g,5mmol,1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液的50mL三口烧瓶中,加入叠氮化钠(1.3g,20mmol,4.0eq.)。将反应液升温至80℃,反应72h。反应完全后冷却到室温,将反应液倾入冷的水(100mL)中,分出有机相,水相乙醚取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗三次(35mL×3),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物乙醚/乙醇重结晶得白色固体G1-32.0g,产率77%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.34-7.24(m,10H),4.92(s,2H),1.11(s,6H)。 

4.G1-4的合成: 

氮气氛下,将LiAlH4(1.6g,42mmol,6.0eq.)悬浮于四氢呋喃(40mL) 中,冷却到0℃。缓慢滴加溶有G1-3(3.6g,7mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(40mL)溶液。0℃反应4h。反应完全后,1M NaOH(5mL)淬灭反应。反应液加乙醚(20mL)稀释后,加入无水硫酸钠(20g),室温搅拌2h。滤除固体,无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂,粗产物乙醚/正己烷重结晶得白色固体G1-43.0g,产率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.55-7.53(m,4H),7.36-7.29(m,6H),7.20-7.13(m,10H),4.92(s,2H),2.30(brs,4H),1.11(s,6H)。 

5.G1-5的合成: 

氮气氛下,向溶有G1-4(1.393g,3mmol,1.0eq.)的吡啶(5mL)溶液中加入二硫化碳(361μL,6mmol,2.0eq.)。将反应液升温至60℃,反应18h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加二氯甲烷(20mL)和水(10mL),1M HCl调pH=2,分出有机相,水相二氯甲烷取三次(50mL×3),合并有机相,1M NaOH溶液洗(50mL×1),饱和氯化钠溶液洗(60mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物二氯甲烷/正己烷重结晶得白色固体G1-51.489g,产率98%。Mp277.4-278.6℃;[α]D24=-191.3(c0.31,CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.63-7.61(m,4H),7.44-7.39(m,6H),7.28(m,6H),7.15(m,4H),6.85(s,2H),4.59(s,2H),1.20(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3/TMS):δ185.9,143.4,139.6,129.3,128.8,128.5,128.1,128.0,127.7,110.8,78.0,70.5,26.9;IR(KBr):3386,3062,2983,2904,1515,1495,1457,1444,1164,1105,755,698,681;HRMS(ESI)Calcd.for C32H30N2O2NaS+([M+Na]+)529.1926,Found529.1921。 

5.手性胍的合成: 

1)手性胍2的合成: 

氮气氛下,向50mL反应瓶中依次加入无水碳酸钾(165.9mg,1.2mmol,6.0eq.)、氯化亚铜(41.6mg,0.42mmol,2.1eq.)、四氢呋喃(2mL)、G1-5(101.3mg,0.2mmol,1.0eq.)。室温搅拌10min后,加入1S,2S,-环己胺醇盐酸盐(60.7mg,0.4mmol,2.0eq.),升温至40℃,反应30h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加饱和氯化铵溶液(30mL),1M HCl调pH=4,二氯甲烷取三次(30mL×3),合并有机相过滤,滤液饱和氯化钠溶液洗(20mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(25mL)中,加入2M NaOH溶液(5mL),室温搅拌2h。水相二氯甲烷取(5mL×2),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗(10mL×1),无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂得白色固体2102.3mg,产率87%。 

2)手性胍13的合成: 

氮气氛下,向50mL反应瓶中依次加入无水碳酸钾(276.4mg,2.0mmol,4.0eq.)、氯化亚铜(104.0mg,1.05mmol,2.1eq.)、四氢呋喃(5mL)、G1-5(235.3mg,0.5mmol,1.0eq.),室温搅拌10min后,加入(S)-苯乙胺(72.7mg,76.5μL,0.6mmol,1.2eq.)。升温至40℃,反应4h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加饱和氯化铵溶液(30mL),1M HCl调pH=4,二氯甲烷取三次(30mL×3),合并有机相过滤,滤液饱和氯化钠溶液洗(20mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)得白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(30mL)中,加入2M NaOH溶液(5mL),室温搅拌2h,水相二氯甲烷取(5mL×2),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗(10mL×1),无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂得白色固体13282.3mg,产率95%。 

实施例2: 

反应试剂与条件:a)2,2-二甲氧基丙烷,对甲苯磺酸,苯,回流,12h;b)4-苯基溴苯,镁粉,四氢呋喃,回流,1.5h,产率95%(两步反应);c)二氯亚砜,三乙胺,二氯甲烷,回流,3h;d)叠氮钠,N,N-二甲基甲酰胺,80℃,72h,产率79%(两步反应);e)四氢铝锂,四氢呋喃,0℃,4h,产率84%;f)二硫化碳,吡啶,60℃,产率99%;g)取代胺,氯化亚铜,碳酸钾,四氢呋喃,40℃,15-48h,产率71-85%。 

1.G2-1的合成: 

氮气氛下,向250mL三口烧瓶中依次加入无水苯(148mL)、L-酒石酸二乙酯(4.1g,20mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(3.1g,3.7mL,30mmol,1.5eq.)、对甲苯磺酸(0.03g)。升温至回流,反应12h。冷却到室温,加入NaHCO3(0.5g)继续搅拌30min。加入水(40mL),分出有机相,水相乙酸乙酯萃取两次(30mL×2),合并有机相,水洗(30mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(30mL×1),无 水硫酸钠干燥,蒸出溶剂得缩酮为黄色油状物4.9g,产率100%。 

氮气氛下,将装有新制格式试剂{由对溴联苯(22.4g,96mmol,4.8eq.);镁粉(2.6g,106mmol,5.3eq.)和四氢呋喃(85mL)制得}的250mL三口烧瓶置于冰水浴中。缓慢滴加溶有上述所得缩酮(4.9g,20mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液。加完升温至回流,反应1.5h。冷却到室温,加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应。分出有机相,水相乙酸乙酯萃取三次(150mL萃取1次,100mL萃取2次,表示为150mL×1、100mL×2,下同),合并有机相,水洗(80mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(100mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体G2-114.6g,产率95%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.67-7.56(m,12H),7.53-7.29(m,24H),4.72(s,2H),4.23(brs,1H),1.16(s,3H)。 

2.G2-2的合成: 

氮气氛下,向溶有G2-1(1.54g,2mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液的100mL三口烧瓶中,滴加氯化亚砜(0.71g,3mmol,3.0eq.)。将反应液升温至回流,缓慢滴加溶有三乙胺(0.85g,8.4mmol,4.2eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液,TLC检测反应。反应完全后冷却到室温,蒸出溶剂得黑褐色固体。加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL),和叠氮化钠(0.52g,8mmol,4.0eq.)。加入将反应液升温至80℃,反应72h。反应完全后冷却到室温,将反应液倾入冷水(100mL)中,分出有机相,水相乙醚萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(35mL×3),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物乙醚/乙醇重结晶得白色固体G2-21.29g,产率79%。Mp142.1-143.9℃;[α]D24=-38.162(c0.36,CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.65-7.54(m,16H),7.47-7.31(m,20H),5.08(s,2H),1.25(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3/TMS)δ140.7,140.5,140.5,140.4,139.2,130.0,128.9,128.8,128.7,127.6,127.4,127.1,127.1,126.8,126.4,110.8,80.8,73.0,27.6;IR(KBr):3061,3025,2986,2936,2106,1493,1447,1382,1372,1255,1216,1167,1070,978,764,745,703;Calcd.for C55H44N6O2Na+([M+Na]+)843.3423,Found843.3452。 

3.G2-3的合成: 

氮气氛下,将LiAlH4(173.1mg,4.6mmol,6.0eq.)悬浮于四氢呋喃(8mL)中,冷却到0℃。缓慢滴加溶有G2-2(626.7mg,0.76mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(8mL)溶液。0℃反应4h。反应完全后,1M NaOH(2mL)淬灭反应,反应液加乙醚(10mL)稀释后,加入无水硫酸钠(4g),室温搅拌2h。滤除固 体,无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂,粗产物乙醚/正己烷重结晶得白色固体G2-3493.1mg,产率84%。Mp276.1-277.7℃;[α]D24=-28.4(c0.34,CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.71-7.25(m,36H),4.39(s,2H),2.46(brs,4H),1.20(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3/TMS):δ148.9,142.9,140.7,140.7,139.6,139.3,129.7,128.9,128.7,127.9,127.4,127.2,127.0,126.8,126.0,107.7,81.9,62.4,27.3;IR(KBr):3365,3166,3054,3026,2979,2869,1599,1486,1378,1369,1235,1219,1171,1072,1007,844,833,766,745,698;HRMS(ESI)Calcd.for C55H49N2O2+([M+H]+)769.3794,Found769.3782。 

4.G2-4的合成: 

氮气氛下,向溶有G2-3(768.9mg,1mmol,1.0eq.)的吡啶(2mL)溶液中加入二硫化碳(120μL,2mmol,2.0eq.)。将反应液升温至60℃,反应18h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加二氯甲烷(20mL)和水(20mL),1M HCl调pH=2,分出有机相,水相二氯甲烷取三次(50mL×3),合并有机相,1MNaOH溶液洗(50mL×1),饱和氯化钠溶液洗(60mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物二氯甲烷/正己烷重结晶得白色固体G2-4810mg,产率99%。Mp322.9-324.3℃;[α]D24=-131.1(c0.339,CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.79-7.71(m,12H),7.55-7.28(m,24H),6.96(s,2H),4.74(s,2H),1.32(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3/TMS):δ186.1,142.110,141.510,140.7,140.2,140.1,138.6,129.8,129.0,128.9,128.2,127.7,127.6,127.1,127.1,126.6,111.1,78.3,70.3,27.1;IR(KBr):3383,3055,3028,2989,2985,15189,1487,1421,1166,1099,837,765,696;HRMS(ESI)Calcd.for C56H47N3O2S+([M+H]+)811.3358,Found811.3355。 

4.手性胍合成: 

1)手性胍6的合成: 

氮气氛下,向50mL反应瓶中依次加入无水碳酸钾(276.4mg,2.0mmol,4.0eq.)、氯化亚铜(104.0mg,1.05mmol,2.1eq.)、四氢呋喃(5mL)、G2-4(405.5mg,0.5mmol,1.0eq.),室温搅拌10min后,加入对甲基苄胺(84.8mg,0.7mmol,1.4eq.),升温至40℃,反应15h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加饱和氯化铵溶液(30mL),1M HCl调pH=4,二氯甲烷萃取三次(40mL×3),合并有机相过滤,滤液饱和氯化钠溶液洗(20mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(40mL)中,加入2M NaOH溶液(8mL),室温搅拌2h,水相二氯甲 烷萃取(5mL×2),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗(10mL×1),无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂得白色固体6332.9mg,产率85%。 

2)手性胍7的合成: 

氮气氛下,向50mL反应瓶中依次加入无水碳酸钾(55.3mg,10.4mmol,4.0eq.)、氯化亚铜(20.8mg,0.21mmol,2.1eq.)、四氢呋喃(1mL)、G2-4(81.1mg,0.1mmol,1.0eq.)。室温搅拌10min后,加入L-叔亮氨醇(23.4mg,0.2mmol,2.0eq.),升温至40℃,反应48h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加饱和氯化铵溶液(15mL),1M HCl调pH=4,二氯甲烷取三次(20mL×3),合并有机相过滤,滤液饱和氯化钠溶液洗(10mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=50/1)白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(25mL)中,加入2M NaOH溶液(5mL),室温搅拌2h,水相二氯甲烷萃取(5mL×2),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗(5mL×1),无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂得白色固体763.5mg,产率71%。 

实施例3: 

反应试剂与条件:a)环己酮,对甲苯磺酸,氯化锌,苯,回流,18h;b)溴苯,镁粉,四氢呋喃,回流,1.5h,产率75%(两步反应);c)二氯亚砜,三乙胺,二氯甲烷,回流,3h;d)叠氮钠,N,N-二甲基甲酰胺,80℃,72h,产率71%(两步反应);e)四氢铝锂,四氢呋喃,0℃,4h,产率84%;f)二硫化碳,吡啶,60℃,产率83%;g)对甲基苄胺,氯化亚铜,碳酸钾,四氢呋喃,40℃,12h,产率62%。 

1.G3-1的合成: 

氮气氛下,向250mL三口烧瓶中依次加入无水苯(200mL)、L-酒石酸二乙酯(11.5g,56mmol)、环己酮(8.2g,8.7mL,84mmol,1.5eq.)、对甲苯磺酸(0.35g)、二氯化锌(0.35g)。升温至回流,反应18h。冷却到室温,加入NaHCO3(1.4g)继续搅拌30min。加入水(100mL),分出有机相,水相乙酸乙酯萃取两次(100mL×2),合并有机相,水洗(100mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(100 mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂得缩酮为黄色油状物16g,产率100%。 

氮气氛下,将装有新制格式试剂{由溴苯(12.6g,80mmol,5.0eq.),镁粉(2.1g,88mmol,5.5eq.)和四氢呋喃(60mL)制得}的250mL三口烧瓶置于冰水浴中。缓慢滴加溶有上述所得缩酮(4.6g,216mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(4mL)溶液。加完室温反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应。分出有机相,水相乙酸乙酯萃取三次(100mL×3),合并有机相,水洗(80mL×1),饱和氯化钠水溶液洗(100mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体G3-16.1g,产率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3/TMS):δ7.57-7.47(m,4H),7.39-7.21(m,16H),4.55(s,2H),3.73(brs,2H),1.50-1.31(m,4H),1.31-1.07(m,6H)。 

2.G3-2的合成: 

氮气氛下,向溶有G2-1(1.52g,3mmol,1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液的100mL三口烧瓶中,滴加氯化亚砜(1.07g,9mmol,3.0eq.)。将反应液升温至回流,缓慢滴加溶有三乙胺(1.21g,18mmol,6eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液,TLC检测反应。反应完全后冷却到室温,蒸出溶剂得黑褐色固体。加入N,N-二甲基甲酰胺(12mL),叠氮化钠(0.78g,12mmol,4.0eq.)。加入将反应液升温至80℃,反应72h。反应完全后冷却到室温,将反应液倾入冷的水(100m)中,分出有机相,水相乙醚萃取三次(100mL×1,60mL×2),合并有机相,水洗(50mL×3),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1)得白色固体G3-21.19g,产率71%。Mp162.1-163.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.18(m,20H),4.90(s,2H),1.49-1.39(m,4H),1.30-1.22(m,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.0,140.2,129.6,128.3,128.1,127.8,127.7,127.6,110.7,80.0,73.2,36.7,25.0,24.1;IR(KBr):3446,3060,2929,2853,2120,1376,1366,1267,1107,756,737,698;HRMS(ESI)Calcd.for C34H32N6O2Na+([M+Na]+)579.2484,Found579.2473。 

3.G3-3的合成: 

氮气氛下,将LiAlH4(455.4mg,12mmol,6.0eq.)悬浮于四氢呋喃(15mL)中,冷却到0℃。缓慢滴加溶有G3-2(1113.7mg,2mmol,1.0eq.)的四氢呋喃(15mL)溶液。0℃反应4h。反应完全后,1M NaOH(8mL)淬灭反应,反应液加乙醚(15mL)稀释后,加入无水硫酸钠(8g),室温搅拌2h。滤除固体,无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体G3-3851.1mg,产率84%。Mp228.4-231.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.50(m,4H),7.35-7.29(m,6H),7.24-7.10(m,10H),4.20(s,2H),2.21(brs,4H),1.51-1.36(m,4H),1.28-1.22(m,6H);IR(KBr):3359,2942,2858,1493,1367,1352,1122,767,740,704;HRMS(ESI)Calcd.for C34H37N2O2+([M+H]+)505.2855,Found505.2863。 

4.G3-4的合成: 

氮气氛下,向溶有G3-3(850mg,1.68mmol,1.0eq.)的吡啶(2mL)溶液中加入二硫化碳(204μL,3.37mmol,2.0eq.)。将反应液升温至60℃,反应20h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加二氯甲烷(50mL)和水(20mL),1M HCl调pH=2,分出有机相,水相二氯甲烷萃取三次(20mL×3),合并有机相,1M NaOH溶液洗(20mL×1),饱和氯化钠溶液洗(30mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)得白色固体G3-4762mg,产率83%。Mp258.3-261.2℃;[α]D24=-197.5(c0.11,CH2Cl2);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.57(m,4H),7.44-7.34(m,6H),7.29-7.26(m,6H),7.20-7.11(m,4H),6.87(s,2H),4.58(s,2H),1.55-1.22(m,10H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.7,143.6,139.8,129.3,128.8,128.4,128.0,127.9,127.7,111.3,77.3,70.7,36.3,24.9,23.7;IR(KBr):3378,3058,2935,1635,1447,1366,1119,755,699;HRMS(ESI)Calcd.for C35H34N2O2SNa+([M+Na]+)569.2239,Found569.2216。 

4.手性胍20的合成: 

氮气氛下,向50mL反应瓶中依次加入无水碳酸钾(55.3mg,20.4mmol,4.0eq.)、氯化亚铜(20.8mg,0.21mmol,2.1eq.)、四氢呋喃(1mL)、G3-4(54.7mg,0.1mmol,1.0eq.),室温搅拌10min后,加入对甲基苄胺(18.2mg,0.15mmol,1.5eq.),升温至40℃,反应12h。反应完全后冷却到室温,向反应液中加饱和氯化铵溶液(25mL),1M HCl调pH=4,二氯甲烷萃取三次(25mL×3),合并有机相过滤,滤液饱和氯化钠溶液洗(15mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸出溶剂,粗产物柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1)得白色固体。将所得固体溶于二氯甲烷(20mL)中,加入2M NaOH溶液(4mL),室温搅拌2h,水相二氯甲烷取(5mL×2),合并有机相,饱和氯化钠溶液洗(5mL×1),无水碳酸钾干燥,蒸出溶剂得白色固体2039.4mg,产率62%。 

催化应用实例 

光学活性的α-羟基-β-二羰基结构广泛存在于天然产物、医药和农药化学品分子中,也是合成一些手性化合物的关键中间体。不对称催化氧化β-二羰基化合物是获得此类结构单元最有效的方法之一。有机催化中,现仅有金鸡纳生物 碱催化β-酮酸酯不对称α-羟基化反应实现工业化,可获得较好的收率和中等的对映选择性。因此继续开发具有新型骨架结构的廉价有效的手性有机小分子催化剂具有重要的理论意义和应用价值。本专利制备了一系列基于酒石酸骨架的新型手性胍催化剂,并应用于β-二羰基化合物的不对称α-羟基化反应,取得几乎定量的收率和非常好的对映选择性(表3),为合成光学活性的α-羟基-β-二羰基结构提供了重要的催化方法。 

表3:氮气氛下,21(1.0eq.)、6(0.1eq.)和22(1.2eq.)于甲苯中,-78℃反应0.5~13h,石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,柱层析分离得到产物23。 

考察β-酮酸酯不对称α-羟基化反应时,酯基基团的大小对反应的对映选择性有很大的影响(entries1-5)。β-酮酸甲酯给出非常好的结果93%ee(entry1)。随着β-酮酸酯酯基基团的变大,反应活性和对映选择性都有所下降。β-酮酸叔 丁酯13h反应完全,以96%的产率,86%的ee值得到产物(entry4)。β-酮酸酯底物苯环的电子云密度和取代基位置影响了α-羟基化反应的对映选择性(entries6-11)。苯环5号位连有吸电子取代基(F,Cl,Br)或供电子取代基(OMe)时都能给出很好收率和对映选择性(entries6-11)。然而在4或6号位连有取代基时反应的对映选择性有所降低(entries10,11)。当反应底物为六元环的β-酮酸酯时,反应活性降低(12h反应完全),对映选择性明显下降(55%ee)。考察茚酮衍生的β-二酮的不对称α-羟基化反应时,环外酰基的大小对反应的对映选择性影响不大。乙酰基,丙酰基和丁酰基都得到了相近的产率和ee值(entries13-15)。然而当苯环5号位连有取代基时,无论是吸电子取代基(F,Cl,Br)还是供电子取代基(OMe),虽然反应的对映选择性都有所下降,但是还是得到了具有合成用途的对映选择性产物(entries16-19)。 

催化反应产物数据 

min,tminor=27.2min). 

mL/min,tmajor=15.8min,tminor=18.9min). 

λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=12.6min,tminor=14.3min). 

(determined by HPLC using chiral OD-H column,hexane/2-propanol=95/5,λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=9.9min,tminor=11.0min). 

hexane/2-propanol=95/5,λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=27.5min,tminor=33.6min). 

80.5,53.6,39.1(d,J=2.0Hz);IR(KBr):3398,1752,1719,1205,1182,798,656cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C11H8O4F([M-H]-)223.0407,Found223.0411;Enantiomeric excess was determined to be91%(determined by HPLC using chiral OD-H column,hexane/2-propanol=95/5,λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=23.3min,tminor=29.7min). 

24.3min,tminor=30.9min). 

31.3min). 

856,657cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C12H12O5Na([M+Na]+)259.0582,Found259.0572;Enantiomeric excess was determined to be91%(determined by HPLC using chiral OD-H column,hexane/2-propanol=9/1,λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=20.5min,tminor=24.6min). 

53.4,38.2,17.8.IR(KBr):3423,1749,1714,1260,1200,1179,769,677cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C12H12O4Na([M+Na]+)243.0633,Found243.0640;Enantiomeric excess was determined to be80%(determined by HPLC using chiral OD-H column,hexane/2-propanol=95/5,λ=254nm,30°C,0.8mL/min,tmajor=19.1min,tminor=22.2min). 

tmajor=19.9min,tminor=23.9min). 

mL/min,tmajor=16.1min,tminor=18.2min). 

27.3min). 

39.0,29.8,7.5;IR(KBr):3407,1724,1703,1130,1109,781,735,667cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C12H12O3Na([M+Na]+)227.0684,Found227.0689;Enantiomeric excess was determined to be88%(determined by HPLC using chiral AS-H column,hexane/2-propanol=8/2,λ=254nm,30°C,0.7mL/min,tminor=11.0min,tmajor=19.8min). 

16.9,13.4;IR(Neat):3427,1727,1704,1124,1064,733cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C13H14O3Na([M+Na]+)241.0841,Found241.0838;Enantiomeric excess was determined to be86%(determined by HPLC using chiral AS-H column,hexane/2-propanol=8/2,λ=254nm,30°C,0.7mL/min,tminor=11.7min,tmajor=20.3min). 

1699,1255,1128,624cm-1;HRMS(ESI)Calcd.for C11H9O3FNa([M+Na]+)231.0433,Found231.0437;Enantiomeric excess was determined to be79%(determined by HPLC using chiral AS-H column,hexane/2-propanol=8/2,λ=254nm,30°C,0.7mL/min,tminor=13.0min,tmajor=29.0min). 

min). 

excess was determined to be81%(determined by HPLC using chiral AS-H column,hexane/2-propanol=8/2,λ=254nm,30°C,0.7mL/min,tminor=13.3min,tmajor=28.3min). 

243.0633,Found243.0629;Enantiomeric excess was determined to be80%(determined by HPLC using chiral AS-H column,hexane/2-propanol=7/3,λ=254nm,30°C,0.4mL/min,tminor=14.7min,tmajor=31.1min)。

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