四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受体拮抗物的用途

摘要

式I化合物或其药用盐，其中，R

说明书

本申请是PCT国际申请日为2008年12月8日，PCT国际申请号为 PCT/EP2008/067017、中国国家申请号为200880121127.1、发明名称为《四 唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为P2X3和/或P2X2/3嘌呤能受体拮抗 物的用途》的申请的分案申请。

本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且 更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖，疼痛，胃肠和呼吸疾病，病症和紊乱 的P2X₃和/或P2X_2/3拮抗物。

膀胱负责两个重要的生理功能：储尿和排尿。该过程涉及两个主要步 骤：(1)膀胱逐渐充满直至其壁中的张力升高超过阈值；和(2)发生神经反 射，称作排尿反射，其排空膀胱，或者如果该反射失效，至少引起有意识 的排尿欲望。尽管排尿反射是自主脊髓反射，但是其也可以被大脑皮质或 脑中的中枢所抑制或介导。

经由胞外嘌呤受体起作用的嘌呤已经被暗示具有多种生理和病理作 用(参见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206.)。ATP，以及在较小 的程度上，腺苷，可以刺激感觉神经末梢，导致强烈疼痛和感觉神经放电 的显著增加。ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两 个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G-蛋白偶联的受体， 而P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族。嘌呤能受体，特别是 P2X受体，已知形成同多聚体或杂多聚体。迄今，已经克隆了数种P2X受 体亚型的cDNA，包括：六种同聚受体，P2X₁；P2X₂；P2X₃；P2X₄；P2X₅； 和P2X₇；和三种杂聚受体P2X_2/3，P2X_4/6，P2X_1/5(参见，例如，Chen等(1995) Nature377：428-431；Lewis等(1995)Nature377：432-435；和Burnstock(1997) Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠染色体组P2X₃受体亚单位的结构和染 色体图也已经被描述(Souslova等，(1997)Gene195：101-111)。在体外，P2X₂和P2X₃受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中看到的性质 的ATP-门控电流所必需的(Lewis等，(1995)Nature377：432-435)。

P2X受体亚单位在啮齿动物和人膀胱尿路上皮中的传导物上发现。已 有数据显示：ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞作为膨胀的 结果而释放(Burnstock(1999)J.Anatomy194：335-342；和Ferguson等，(1997) J.Physiol.505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以起到将信息传递到位 于上皮下组分例如上皮下固有层中的感觉神经元的作用(Namasivayam等， (1999)BJU Intl.84：854-860)。已经在许多神经元包括感觉、交感、副交感、 肠系膜和中枢神经元中研究了P2X受体(Zhong等，(1998)Br.J.Pharmacol. 125：771-781)。这些研究显示：嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中 起作用，并且P2X受体调节剂可潜在地用于膀胱紊乱和其它泌尿生殖疾病 或病症的治疗。

最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠的伤害感受反应 中起作用(Tsuda等，(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。已经显示脊 髓中背根神经节神经末端上的P2X受体的ATP-诱导的活化刺激谷氨酸盐 或酯(伤害感受信号传导中涉及的一种关键神经递质)的释放(Gu和 MacDermott，Nature389：749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受的神 经元上识别了P2X₃受体(Cook等，Nature387：505-508(1997))。从受损细 胞释放的ATP可以因此通过将伤害感受的感觉神经末梢上含P2X₃和/或 P2X_2/3的受体活化而导致疼痛。这与在人水疱-基模型中通过皮内施加ATP 引起疼痛一致(Bleehen，Br J Pharmacol62：573-577(1978)。在动物模型中 已经显示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs  Arch Pharmacol350：618-625(1994))。该证据表明P2X₂和P2X₃涉及伤害感 受，并且P2X受体调节剂可潜在地用作止痛剂。

其他研究人员显示：P2X₃受体在人结肠中表达，并且在发炎结肠中的 表达水平高于在正常结肠中的表达水平(Yiangou等，Neurogastroenterol  Mot(2001)13：365-69)。其他研究人员将P2X₃受体与膨胀或肠中的腔内压 力的检测，以及反射性收缩的引发相联系(Bian等，J Physiol(2003) 551.1：309-22)，并且将其与结肠炎相关联(Wynn等，Am J Physiol  Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。

Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现，P2X₃受体 在肺神经上皮体(NEB)中表达，从而将该受体与肺中的疼痛传递相联系。 新近，他人将P2X₂和P2X₃受体与肺NEB中的pO₂检测相联系(Rong等， JNeurosci(2003)23(36)：11315-21)。

因此，需要充当P2X受体调节剂，包括P2X₃和P2X_2/3受体拮抗物的 化合物，以及需要治疗由P2X₃和/或P2X_2/3受体介导的疾病，病症和紊乱 的方法。本发明满足这些需要以及其它方面。

本发明提供式(I)化合物：

或其药用盐，其中：

R¹是任选被取代的四唑基；

R²是任选被取代的苯基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基， 任选被取代的哒嗪基或任选被取代的噻吩基；

R³是氢；C_1-6烷基；杂-C_1-6烷基；或氰基；

R⁴是氢；C_1-6烷基；或杂-C_1-6烷基；

或R³和R⁴与它们连接的原子一起可以形成C_3-6碳环；

R⁵是C_1-6烷基；杂-C_1-6烷基；卤代-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基氨基；N，N-二 -(C_1-6烷基)-氨基；C_3-7环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；C_3-7环烷基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基；杂环基-C_1-6烷基；芳氧基-C_1-6烷基； -(CR^aR^b)_m-C(O)-R⁸’，其中m是0或1；R^a和R^b各自独立地是氢；或 C_1-6烷基；并且R⁸’是氢；C_1-6烷基；杂-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；芳基； 杂芳基；杂环基；C_3-7环烷基-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基；杂环基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基氧基；芳氧基；杂芳氧基；杂环 基氧基；C_3-7环烷基氧基-C_1-6烷基；芳氧基-C_1-6烷基；杂芳氧基-C_1-6 烷基；杂环基氧基-C_1-6烷基；或-NR⁹R¹⁰，其中R⁹是氢；或C_1-6烷基； 并且R¹⁰是氢；C_1-6烷基；杂-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；芳基；杂芳基； 杂环基；C_3-7环烷基-C_1-6烷基；芳基-C_1-6烷基；杂芳基-C_1-6烷基；或 杂环基-C_1-6烷基；和

或R⁴和R⁵与它们连接的原子一起可以形成任选被羟基取代的C_3-6碳环；

或R⁴和R⁵与它们连接的原子一起可以形成C_4-6杂环，所述C_4-6杂环含各 自独立地选自O，N和S的一个或两个杂原子；

或R³，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起可以形成含一个或两个氮原子的6- 元杂芳基，并且所述6-元杂芳基任选被卤代基，氨基或C_1-6烷基取代； R⁶是氢；C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；卤代基；C_1-6卤代烷基；或氰基；并且 R⁷和R⁸各自独立地为C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；卤代基；C_1-6卤代烷基； 或氰基；或

R⁷和R⁸中的一个为C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基；卤代基；C_1-6卤代烷基；或 氰基，而另一个为氢。

本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方 法，和制备所述化合物的方法。

除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术 语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用， 单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文中另外清 楚地指出。

“激动剂”是指提高另一化合物或受体位点的活性的化合物。

“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有 1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。 烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁 基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等。

″烯基″表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链 一价烃基，其含有至少一个双键，例如，乙烯基，丙烯基，等。

″炔基″表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链 一价烃基，其含有至少一个三键，例如，乙炔基，丙炔基，等。

“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子 的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙 基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，等。

“烷氧基”和″烷基氧基″，其可以互换使用，表示式-OR的部分，其中R 是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基， 乙氧基，异丙氧基，等。

“烷氧基烷基”表示式R^a-O-R^b-的部分，其中R^a是烷基并且R^b是如本 文定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲 氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2- 甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

″烷基羰基″表示式-R’-R”的部分，其中R’是氧代基并且R”是如本文 定义的烷基。

″烷基磺酰基″表示式-R’-R”的部分，其中R’是-SO₂-并且R”是如本文 定义的烷基。

″烷基磺酰基烷基表示式-R′-R″-R″′的部分，其中R’是亚烷基，R″是-SO₂- 并且R″′是如本文定义的烷基。

″烷基氨基表示式-NRR′的部分，其中R是氢或烷基并且R’是如本文定 义的烷基。

″烷氧基氨基″表示式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如 本文定义的烷基。

″烷硫基″表示式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。

″氨基烷基″表示基团-R-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷 基。″氨基烷基″包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等。 ″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供″烷基氨基 烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲氨基甲基，甲氨基乙基， 甲氨基丙基，乙氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲氨基甲基，二甲 氨基乙基，二甲氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。

″氨基烷氧基″表示基团-OR-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的 亚烷基。

″烷基磺酰胺基″表示式-NR′SO₂-R的部分，其中R是烷基并且R′是氢 或烷基。

″氨基羰基氧基烷基″或″氨基甲酰基烷基″表示式-R-O-C(O)-NR′R″的 基团，其中R是亚烷基并且R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。

″炔基烷氧基″表示式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文 定义的炔基。

“拮抗物”是指减少或防止另一化合物或受体位点的作用的化合物。

“芳基”表示由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳 基可以如本文定义任选被取代。芳基部分的实例包括，但不限于，任选被 取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧二 苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫基，二苯基磺酰基， 二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)，苯并二烷基，苯并呋喃基， 苯并间二氧杂环戊烯基，苯并吡喃基，苯并嗪基，苯并嗪酮基，苯并 哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚 甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基，等，包括其部分氢化的衍生物。

″芳基烷基″和″芳烷基″，其可以互换使用，表示基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基并且R^b是如本文定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基，苯基乙 基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等是芳基烷基的实例。

″芳基磺酰基表示式-SO₂-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。

″芳氧基″表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。

″芳烷基氧基″表示式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本 文定义的芳基。

″氰基烷基″表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且 R”是氰基或腈。

“环烷基”表示由单-或双环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选 被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基， 卤代基，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外具体指 出。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己 基，环庚基，等，包括其部分不饱和的衍生物。

“环烷基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基并且R”是如本 文定义的环烷基。

″杂烷基″表示如本文定义的烷基，其中一个，两个或三个氢原子被独 立地选自由-OR^a，-NR^bR^c，和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)组成的组 的取代基取代，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子的，其中R^a是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；R^b和R^c彼此独立地为氢， 酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；和当n是0时，R^d是氢，烷基，环 烷基，或环烷基烷基，并且当n是1或2时，R^d是烷基，环烷基，环烷基 烷基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基。代表性的实例包括， 但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丙 基，1-羟甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2- 氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰 基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨 基磺酰基丙基，等。

“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环基 团，所述芳族环含有一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子， 其余环原子为C，其中应理解杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可 以任选如本文定义的取代。杂芳基部分的实例包括，但不限于，任选被取 代的咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑 基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基， 吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋 喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并二唑 基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑 基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基， 咔唑基，氮杂基，二氮杂基，吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。

″杂芳基烷基″或″杂芳烷基″表示式-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且 R′是如本文定义的杂芳基。

″杂芳基磺酰基表示式-SO₂-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。

″杂芳氧基″表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。

″杂芳烷基氧基″表示式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基并且R′是如 本文定义的杂芳基。

术语“卤代基”，“卤素”和″卤化物″，可以互换使用，是指取代基氟， 氯，溴，或碘。

“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同 的卤素取代。示例性的卤代烷基包括-CH₂Cl，-CH₂CF₃，-CH₂CCl₃，全氟 烷基(例如，-CF₃)，等。

“卤代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部 分。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。

“杂环氨基”表示饱和环，其中至少一个环原子是N，NH或N-烷基并 且其余环原子形成亚烷基。

“杂环基”表示一价饱和部分，其由结合一个，两个，或三个或四个杂 原子(选自氮，氧或硫)的1至3个环组成。杂环基环可以任选如本文定义 的取代。杂环基部分的实例包括，但不限于，任选被取代的哌啶基，哌嗪 基，高哌嗪基，氮杂基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基， 吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，噻唑烷基， 异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基， 苯并噻唑烷基，苯并唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃 基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉 基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，等。

″杂环基烷基″表示式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本文定 义的杂环基。

″杂环基氧基″表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。

″杂环基烷氧基″表示式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本 文定义的杂环基。

″羟基烷氧基″表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟烷基。

″羟烷基氨基″表示式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本 文定义的羟烷基。

″羟烷基氨基烷基″表示式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢 或烷基，并且R″是如本文定义的羟烷基。

″羟基羰基烷基″或″羧基烷基″表示式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如 本文定义的亚烷基。

″羟烷基氧基羰基烷基″或″羟基烷氧基羰基烷基″表示式 -R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以相同或不同。

“羟烷基”表示被一个以上的，优选1、2或3个羟基取代的如本文定义 的烷基部分，条件是同一碳原子上不携带超过1个羟基。代表性的实例包 括，但不限于，羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟甲 基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基， 2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟 基丙基。

“羟基环烷基”表示如本文定义的环烷基部分，其中环烷基中的1、2 或3个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括，但不限于，2-，3-， 或4-羟基环己基，等。

″脲″或″脲基″表示式-NR′-C(O)-NR″R′″的基团，其中R′，R″和R″′各自 独立地是氢或烷基。

″氨基甲酸酯″表示式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地 是氢或烷基。

″羧基″表示式-O-C(O)-OH的基团。

″亚磺酰氨基″表示式-SO₂-NR′R″的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地 是氢或烷基。

″任选被取代的″，当与″芳基″，苯基″，″杂芳基″，″环烷基″或″杂环基 ″相关联地使用时，表示芳基，苯基，杂芳基，环己基或杂环基，其任选 独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代，所述取代基选自烷 基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟烷基，卤代基，硝基，氰基，羟基， 烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代 烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)， -(CR’R”)_n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并 且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或 -(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基， 并且R^a和R^b彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基 烷基)。″芳基″，苯基″，″杂芳基″″环烷基″或″杂环基″的某些优选的任选取 代基包括烷基，卤代基，卤代烷基，烷氧基，氰基，氨基和烷基磺酰基。 更优选的取代基是甲基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，氨基和甲磺酰基。

“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团， 即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但 不限于，卤素，链烷-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫 代甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基， 任选被取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基，等。

“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激动 剂，拮抗物，等，如本文所定义。

“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发 生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生 的情况。

″疾病″和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，紊乱或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件 下是惰性的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺， 氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基 乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二烷，吡啶，等。除非 有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。

“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不 是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的 那些。

化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有母体化合 物所需的药理学活性。这样的盐包括：

与无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸， 磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯 甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸， 羟基乙酸，羟基萘酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸， 扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸， 对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或

在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐：当被金属离 子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配 位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺， 三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧 化钾，碳酸钠和氢氧化钠。

优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石 酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。

应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂 加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。

“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之相关的常规含义，即 选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另 一未保护的反应性位点选择性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性 基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护 基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在保护氮原子在合成程 序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限于， 三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰(carbobenzyloxy)， CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。 本领域技术人员知道，如何选择容易移除并且能够经受以下反应的基团。

“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形 式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成 溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是 醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中 水保留其作为H₂O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够 形成一种以上的水合物。

“受治者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何 一员，包括但不限于，人类；非-人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物 种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验 动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括， 但不限于，鸟，等。术语“受治者”不表示具体的年龄或性别。

“尿道紊乱”或“尿路病”，与“尿道症状”互换使用，表示尿道中的病变。 尿道紊乱的实例包括，但不限于，失禁，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺 炎，逼尿肌反射亢进，出口梗阻(outlet obstruction)，尿频，夜尿症，尿急， 膀胱活动过度(overactive bladder)，骨盆超敏感性，紧迫性尿失禁，尿道炎， 前列腺痛症，膀胱炎，特发性(idiophatic)膀胱超敏感性，等。

与“尿道症状”互换使用的“与尿道相关的疾病状态”或“尿道疾病状态” 或“尿路病”表示尿道中的病变，或造成储尿或排尿紊乱的膀胱平滑肌或其 神经支配的机能障碍。尿道症状包括，但不限于，膀胱活动过度(也称作逼 尿肌机能亢进)，出口梗阻，出口机能不全(outlet insufficiency)，和骨盆超 敏感性。

“膀胱活动过度”或“逼尿肌机能亢进”包括，但不限于，有表现为尿急， 尿频，改变的膀胱容量，失禁，排尿阈值，不稳定的膀胱收缩，括约肌痉 挛，逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)，逼尿肌不稳定，等的征候的改变。

“出口梗阻”包括，但不限于，良性前列腺肥大(BPH)，尿道狭窄病， 肿瘤，低流量，开始排尿困难，尿急，耻骨上疼痛，等。

“出口机能不全”包括，但不限于，尿道超活动(urethral hypermobility)， 内在括约肌不足，混合性失禁，应力性尿失禁，等。

“骨盆超敏感性”包括，但不限于，骨盆疼痛，间质(细胞)性膀胱炎， 前列腺痛，前列腺炎，外阴痛，尿道炎，睾丸痛，膀胱活动过度，等。

“呼吸障碍”是指，但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支气管 痉挛，等。

″胃肠紊乱″(″GI紊乱″)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)，炎性肠 病(IBD)，胆绞痛和其它胆汁紊乱，肾绞痛，腹泻-显性IBS，与GI膨胀相 关的疼痛，等。

“疼痛”包括，但不限于，炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经 前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤； 神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒， 寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。

“治疗有效量”表示当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾 病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾 病状态，严重性或所治疗疾病，受治者的年龄和相对健康，给药途径和形 式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。

术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”当指的是变量时通过引用 结合变量的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有的话。

疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：

(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历 或显示疾病状态的临床症状的受治者的疾病状态的临床症状不再发展。

(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或

(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。

术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件 下加入或混合两种以上的试剂，以产生所指出的和/或所需的产物。应当理 解，产生所指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的 两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最 终导致所指出的和/或所需的产物的形成。

通常，本申请中使用的命名基于AUTONOM^TMv.4.0，用于产生IUPAC 系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用 2.2版本的制作的。本文中的结构中在碳，氧或氮原子上出现的任何 空化合价表示存在氢原子。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的 特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两种对映体都包括在该结构 中。

本文确定的所有专利和公开均通过引用以其全文形式结合在本文中。

在式I的许多实施方案中，R²是任选被取代的苯基，如任选被C_1-6烷 基，C_1-6烷基氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基 或氰基中任何一个取代一次、两次或三次，优选一次或两次的苯基。

在某些实施方案中，R²是被卤代基或甲基取代一次或两次的苯基。

在式I的许多实施方案中，R²是在4-位被甲基或卤代基取代并且任选 在2-和6-位被卤代基取代的苯基。

在式I的许多实施方案中，R²是在4-位被甲基或卤代基取代并且任选 在2-位被卤代基取代的苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基，2-氟-4-甲基-苯基，2- 氯-4-氟-苯基，4-氯-2-氟-苯基，2，4-二氯-苯基，2，4-二氟-苯基，或2-氯-4- 甲基-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基或4-氯-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是4-甲基-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是2-氟-4-甲基-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是2-氯-4-氟-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是4-氯-2-氟-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是2，4-二氯-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是2，4-二氟-苯基。

在式I的某些实施方案中，R²是2-氯-4-甲基-苯基。

在式I的许多实施方案中，R²是任选被取代的吡啶基。示例性的吡啶 基包括吡啶-2-基，和吡啶-2-酮-1-基，每个任选被C_1-6烷基，C_1-6烷基氧基， 卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基中的任何一 个取代1、2或3次，优选1次或2次。优选的吡啶基包括4-甲基-吡啶-2- 基，4-氟-吡啶-2-基和4-甲基-吡啶-2-酮-1-基。

在式I的某些实施方案中，R²是在5-位被甲基或卤代基取代的吡啶2- 基。

在式I的某些实施方案中，R²是在5-位被甲基或卤代基取代并且任选 在3-位被卤代基取代的吡啶2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基， 5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟 -吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-氯-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-氟-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-3-氟-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是5-甲基-3-氯-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是3，5-二氟-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是3，5-二氯-吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R²是任选被取代的哒嗪基。在这些实施方 案中，R²可以是6-氯-哒嗪基或6-甲基-哒嗪基，优选6-氯-哒嗪基。

在式I的某些实施方案中，R²是任选被取代的噻吩基。在这些实施方 案中R²可以是任选被C_1-6烷基或卤代基取代的噻吩-2-基。优选的噻吩基 包括3-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-2-基和5-氯-噻吩-2-基。

在式I的许多实施方案中，R⁶是氢。在式I的某些实施方案中，R⁶可 以是甲基。

在式I的许多实施方案中，R³是氢。

在式I的许多实施方案中，R³是C_1-6烷基。在这些实施方案中优选的 C_1-6烷基是甲基。

在式I的许多实施方案中，R⁴是C_1-6烷基。在这些实施方案中优选的 C_1-6烷基是甲基。

在式I的许多实施方案中，R³是氢并且R⁴是C_1-6烷基，优选甲基。

在式I的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式I的某些实施方案中，R³和R⁴与它们连接的原子一起可以形成 C_3-6碳环。

在式I的某些实施方案中，R³和R⁴与它们连接的原子一起可以形成环 丙基。

在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成任选被 羟基取代的C_3-6碳环。

在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成环丙基。

在式I的某些实施方案中，R³是氢并且R⁴和R⁵与它们连接的原子一 起形成环丙基。

在式I的某些实施方案中，R³是氢并且R⁴和R⁵与它们连接的原子一 起形成任选被羟基取代的环戊基。

在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成含一个 或两个杂原子的C_4-6杂环，所述杂原子彼此独立地选自O，N和S。

在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成哌啶基 哌啶基或氧杂环丁烷基环基团。

在式I的某些实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成哌啶-3- 基或氧杂环丁烷-3-基。

在式I的某些实施方案中，R³，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成含 一个或两个氮原子的6-元杂芳基，并且其任选被卤代基，氨基或C_1-6烷基 取代。

在式I的某些实施方案中，R³，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成杂 芳基，所述杂芳基选自2-氧代-1，2-二氢-嘧啶基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基 或哒嗪基，每个基团任选被甲基或氨基取代。

在式I的某些实施方案中，R³，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成杂 芳基，所述杂芳基选自2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基，2-氧代-1，2-二氢-嘧啶 -4-基，1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基，6-甲基-吡啶-3-基，哒嗪-4-基， 6-氨基-吡啶-2-基，2-氨基嘧啶-4-基或2-氨基-嘧啶-3-基。

在式I的许多实施方案中，R¹是任选在5位被C_1-6烷基取代的四唑-1- 基。

在式I的许多实施方案中，R¹是任选在1位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷 基，杂-C_1-6烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷基-C_1-6烷基或氰基取代的四唑-5- 基。优选地，在这样的实施方案中，1位被C_1-6烷基取代。

在式I的许多实施方案中，R¹是任选在5位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷 基，杂-C_1-6烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷基-C_1-6烷基或氰基取代的四唑-1- 基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被C_1-6烷基取代的四唑-1-基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被卤代-C_1-4烷基取代的四唑-1- 基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被杂-C_1-6烷基取代的四唑-1- 基，所述杂-C_1-6烷基选自羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷基 氨基-C_1-6烷基，或N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基-C_1-6烷基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被卤代-C_1-6烷基取代的四唑-1- 基。

在式I的许多实施方案中，R¹是任选在5位被以下基团取代的四唑-1- 基：甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，环丙基， 环丙基-甲基，三氟甲基，五氟-乙基，1，1-二氟-乙基，1-甲氧基-乙基，1- 乙氧基-乙基，2-甲氧基-1-甲基-乙基，1-羟基-乙基或二甲氨基-甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是在5位被以下基团取代的四唑-1-基： 甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基或环丙 基甲基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被三氟甲基取代的四唑-1-基。

在式I的许多实施方案中，R¹是在5位被异丙基取代的四唑-1-基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是：C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基； 羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选被取代的苯基；杂芳基，或杂环基-C_1-6烷基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是被卤代基取代的N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是：C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；杂芳基，或杂环基-C_1-6烷基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基。一个优选的 C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基是甲氧甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是羟基-C_1-6烷基。一个优选的羟基-C_1-6烷基是羟基甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是杂芳基。

在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧 啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，噻吩基，噻唑基，唑基，异 唑基，三唑基，二唑基，3-氧代-2，3-二氢-异唑基，四唑基，咪唑并 [2，1-b]噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[4，5-b]吡啶基，和苯并咪唑基， 其每一个可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代1、2或3 次：C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，卤代基， 氨基，N-C_1-6烷基-氨基，或N，N-二-(C_1-6烷基)-氨基。更优选这样的杂芳 基可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次：甲 基，乙基，正丙基，氟，氯，三氟甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基。

在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧 啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基或噻唑基，其每一个可以任选被独立地选 自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次：甲基，乙基，正丙基，氟， 氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。

在其中R⁵是杂芳基的某些实施方案中，这种杂芳基可以是吡啶基，嘧 啶基，或吡嗪基，其每一个可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个 基团取代一次或两次：甲基，氟，氯，氨基，甲氨基或二甲氨基。

在式I的某些实施方案中，其中R⁵是杂芳基，这种杂芳基可以是噻吩 -2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，唑-2-基，嘧啶-2-基，哒嗪-4- 基，吡嗪-2-基，5-甲基-吡嗪-2-基，咪唑-1-基，吡唑-1-基，3，5-二甲基-吡 唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]-二唑-5-基，3-(吡啶-4- 基)-[1，2，4]-二唑-5-基，哒嗪-3-基，2-甲基-吡唑-3-基，噻唑-5-基，1-甲 基-咪唑-2-基，6-氯-嘧啶-4-基，4-乙基-[1，2，4]-三唑-3-基，1，3，5-三甲基-吡 唑-4-基，1，5-二甲基-吡唑-4-基，1，3-二甲基-吡唑-4-基，3-(2-甲氧基-乙 基)-[1，2，4]-二唑-5-基，3-(吡啶-3-基-[1，2，4]-二唑-5-基，四唑-5-基，吡 唑-3-基，4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基，2-氨基-嘧啶-4-基，6-甲氧基-哒嗪-3- 基，3-氧代-2，3-二氢-异唑-5-基，3-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-[1，3，4]-二 唑-2-基，4-甲基-异唑-3-基，3-三氟甲基-吡唑-1-基，1-甲基-吡唑-3-基， 3-甲基-吡唑-1-基，5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基，5-环丙基-3-三氟甲基- 吡唑-1-基，咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基，噻唑-4-基，2-丙基-吡唑-3-基，2-乙 基-吡唑-3-基，5-氨基-哒嗪-2-基，3-氨基-哒嗪-2-基，3-氯-哒嗪-2-基，2- 氨基-嘧啶-5-基，1-甲基-咪唑-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，6-氨基-哒嗪-2-基， 2-氨基-吡啶-4-基，2-二甲氨基-嘧啶-5-基，6-氨基-吡啶-2-基，2-甲氨基- 吡啶-4-基，2-二甲氨基-吡啶4-基，3-甲基-2-二甲氨基-吡啶-4-基，嘧啶-5- 基，2-甲基-吡啶-4-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲 氨基-嘧啶-4-基，6-二甲氨基-吡啶-3-基，6-甲氨基-吡啶-3-基，2-甲氨基- 嘧啶-5-基，6-甲基-吡啶-3-基，4-甲基-噻唑-2-基，2，6-二甲基-吡啶-3-基， 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，1-乙基-吡唑-3-基，3-甲基-吡 啶-2-基，4-甲基-噻唑-5-基，1-乙基-咪唑-2-基，1-甲基-吡唑-4-基，咪唑并 [4，5-b]吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，6-氟-吡啶-2-基，1，5-二甲基-吡唑-3- 基，5-甲基-吡啶-2-基，6-三氟甲基-吡啶-3-基，5-甲基-异唑-3-基，5-甲 基-咪唑-2-基，5-甲氧基-苯并咪唑-2-基，[1，2，4]三唑-3-基，和8-甲基-咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基。

在其中R⁵是杂环基-C_1-6烷基的实施方案中，这种杂环基-C_1-6烷基可以 是杂环基-甲基如吗啉代甲基，哌啶基-甲基，哌嗪基-甲基，硫代吗啉基甲 基，吡咯烷基甲基，或氮杂环丁烷基甲基，其每一个的杂环基部分可以任 选被独立地选自甲基，甲氧基，卤代基，甲磺酰基，氧代基或乙酰基的一 个或多个基团取代一次或两次。

在其中R⁵是杂环基-甲基的实施方案中，这种杂环基甲基可以是吗啉 -4-基-甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基-甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基-甲基，哌啶 -1-基，硫代吗啉-4-基-甲基，4-甲基-哌嗪-1-基-甲基，3-氧代-哌嗪-1-基-甲 基，3-甲氧基-哌啶-1-基-甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基-甲基，4-羟基-哌啶-1- 基-甲基，1-氧代-硫代吗啉-4-基-甲基，3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基，氮杂环 丁烷-3-基-甲基，4-甲磺酰基-哌啶-1-基-甲基，4-氟-哌啶1-基-甲基，4-乙 酰基-3-甲基-哌嗪-1-基-甲基，4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-甲基，2，6- 二甲基-吗啉-4-基-甲基，4，4-二氟-哌啶1-基-甲基，3-氟-哌啶1-基-甲基， 4-甲基-4-羟基-哌啶1-基-甲基，或3-氟-4-甲氧基-哌啶1-基-甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是羟甲基，甲氧甲基，吡嗪-2-基或5- 甲基-吡嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是羟甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是甲氧甲基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是吡嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中，R⁵是5-甲基-吡嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸中的一个是卤代基或C_1-4烷氧基并 且另一个是氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地为卤代基或C_1-4烷氧基。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸中的一个是卤代基，并且另一个是 氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸是卤代基或C_1-4烷氧基。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸中的一个是氟并且另一个是氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸是氟。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸中的一个是氯并且另一个是氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸是氯。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸中的一个是甲氧基并且另一个是氢。

在式I的某些实施方案中，R⁷和R⁸是甲氧基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯-4-氟-苯基；4-氯-2-氟-苯基； 2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；

R³是氢；

R⁴是氢；或甲基；并且

R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选被取代的苯 基；杂芳基，或杂环基-C_1-6烷基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟- 吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡 啶-2-基；

R³是氢；

R⁴是氢；或甲基；并且

R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选被取代的苯 基；杂芳基，或杂环基-C_1-6烷基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯-4-氟-苯基；4-氯-2-氟-苯基； 2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；

R³是氢；

R⁴是氢；或甲基；并且

R⁵是羟甲基；甲氧甲基；吗啉-4-基甲基；任选在4-位被甲基，甲磺酰基 或乙酰基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被 独立地选自甲基，甲氧基或卤代基的一个或多个基团取代一次或两次 的哌啶-1-基-甲基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或 噻唑基；其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和噻唑基各 自可以任选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两 次：甲基，甲氨基，二甲氨基和卤代基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或 C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟- 吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡 啶-2-基；

R³是氢；

R⁴是氢；或甲基；并且

R⁵是羟甲基；甲氧甲基；吗啉-4-基甲基；任选在4-位被甲基，甲磺酰基 或乙酰基取代的哌啶-1-基甲基；1，1，-二氧代-硫代吗啉-1-基；任选被 独立地选自甲基，甲氧基或卤代基的一个或多个基团取代一次或两次 的哌啶-1-基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡唑基；或噻唑基； 其中吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和噻唑基各自可以任 选被独立地选自以下基团的一个或多个基团取代一次或两次：甲基， 甲氨基，二甲氨基和卤代基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯-4-氟-苯基；4-氯-2-氟-苯基； 2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；

R³是氢；并且

R⁴和R⁵在一起形成环丙基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或 C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟- 吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡 啶-2-基；

R³是氢；并且

R⁴和R⁵在一起形成环丙基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯-4-氟-苯基；4-氯-2-氟-苯基； 2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；

R³是氢；

R⁴是甲基；并且

R⁵是甲氧甲基，羟甲基，哒嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟- 吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡 啶-2-基；

R³是氢；

R⁴是甲基；并且

R⁵是甲氧甲基，羟甲基，或哒嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是4-甲基-苯基；2-氟-4-甲基-苯基；2-氯-4-氟-苯基；4-氯-2-氟-苯基； 2，4-二氯-苯基；2，4-二氟-苯基；或2-氯-4-甲基-苯基；

R³和R⁴是氢；并且

R⁵是5-甲基-哒嗪-2-基。

在式I的某些实施方案中：

R¹是四唑-1-基，其任选在5-位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基 -C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，N，N-二-(C_1-6烷基)- 氨基-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基，或C_3-6环烷基-C_1-6烷基取代；

R²是5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-甲基-3-氟- 吡啶-2-基，5-甲基-3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基或3，5-二氯-吡 啶-2-基；

R³和R⁴是氢；并且

R⁵是5-甲基-哒嗪-2-基。

在其中R²为任选被取代的苯基，R³为氢并且R⁴为甲基的本发明的某 些实施方案中，主题化合物可以由式IIa或式IIb表示：

或其药用盐，其中：

R¹¹和R¹²各自独立地为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂 -C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基；

R¹³为氢，C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，杂-C_1-6烷基，C_3-6-环烷基或C_3-6环烷基 -C_1-6烷基或氰基；并且

R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如本文所定义。

在其中R²为任选被取代的苯基，并且R³和R⁴为氢的本发明的某些 实施方案中，主题化合物可以由式IIc表示：

或其药用盐，其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²和R¹³如本文所定义。

在本发明的某些实施方案中，主题化合物具有式IIIa或IIIb：

或其药用盐，其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹²和R¹³如本文所定义；

在本发明的某些实施方案中主题化合物具有式IIIc：

或其药用盐，其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹²和R¹³如本文所定义；

在其中R²为任选被取代的吡啶基，R³为氢并且R⁴为甲基的本发明的 某些实施方案中，主题化合物可以由式IVa或式IVb：

或其药用盐表示，其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²和R¹³如本文所定义。

在其中R²为任选被取代的吡啶基，并且R³和R⁴为氢的本发明的某 些实施方案中，主题化合物可以由式IVc：

或其药用盐表示，其中R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²和R¹³如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb，IVc的任何一个 的某些实施方案中，R¹¹为卤代基或甲基，并且R¹²为氢，卤代基或甲基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵为：

C_1-6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔 丁基，正戊基和异戊基；

杂-C_1-6烷基，其选自C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷 硫基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基， 氨基-C_1-6烷基，N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，和N，N-二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷 基，这些基团的烷基部分可以任选被卤代基取代；

C_3-7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，每个任选被 取代；

芳基，其选自任选被取代的苯基和任选被取代的萘基；

杂芳基，其选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基， 唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，二唑基，3-氧代-2，3-二氢- 异唑基，四唑基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并 [4，5-b]吡啶基，苯并咪唑基，异唑基和异噻唑基，每个任选被取代；

杂环基，其选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代 吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氢呋喃基，2-氧 杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，和3-氧杂-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基和氮杂环丁烷基，每个任选被取代；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-C_1-6烷基，环丁基-C_1-6烷基，环 戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基，每个基团的环烷基部分任选被取代；

杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶基-C_1-6烷基，嘧啶基-C_1-6烷基，哒嗪基 -C_1-6烷基，吡嗪基-C_1-6烷基，呋喃基-C_1-6烷基，噻吩基-C_1-6烷基，吡咯基 -C_1-6烷基，唑基-C_1-6烷基，噻唑基-C_1-6烷基，咪唑基-C_1-6烷基，吡唑基 -C_1-6烷基，三唑基-C_1-6烷基，二唑-C_1-6烷基，3-氧代-2，3-二氢-异唑基 -C_1-6烷基，咪唑并[2，1-b]噻唑基-C_1-6烷基，咪唑并[1，2-a]吡啶基-C_1-6烷基， 咪唑并[4，5-b]吡啶基-C_1-6烷基，苯并咪唑基-C_1-6烷基，异唑基-C_1-6烷基 和异噻唑基-C_1-6烷基，每个基团的杂芳基部分任选被取代；

杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶基-C_1-6烷基，哌嗪基-C_1-6烷基，吗啉基 -C_1-6烷基，硫代吗啉基-C_1-6烷基，1-氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基，1，1-二氧 代-硫代吗啉基-C_1-6烷基，吡喃基-C_1-6烷基，吡咯烷基-C_1-6烷基，四氢呋 喃基-C_1-6烷基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基-C_1-6烷基，2-氧杂-5-氮杂-双 环[2.2.1]庚-5-基-C_1-6烷基，3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-C_1-6烷基和氮 杂环丁烷-C_1-6烷基，每个基团的杂环基部分任选被取代；

芳氧基-C_1-6烷基，其选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧基-C_1-6烷基，每个基 团的芳基部分任选被取代；或

-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，Ivb或IVc的任何一个的某些实 施方案中，R⁵是：

C_1-6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔 丁基，正戊基和异戊基；

杂-C_1-6烷基，其选自C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷 硫基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基， 氨基-C_1-6烷基，N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，和N，N-二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷 基，这些基团的烷基可以任选被卤代基取代；

C_3-7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，每个任选被 取代；

芳基，其选自任选被取代的苯基和任选被取代的萘基；

杂芳基，其选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，吡咯基， 唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，二唑基，3-氧代-2，3-二氢- 异唑基，四唑基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并 [4，5-b]吡啶基，苯并咪唑基，异唑基和异噻唑基，每个任选被取代；

杂环基，其选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代-硫代 吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，吡喃基，吡咯烷基，四氢呋喃基和氮杂 环丁烷基，每个任选被取代；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-C_1-6烷基，环丁基-C_1-6烷基，环 戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基，每个的环烷基部分任选被取代；

杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶基-C_1-6烷基，嘧啶基-C_1-6烷基，哒嗪基 -C_1-6烷基，吡嗪基-C_1-6烷基，呋喃基-C_1-6烷基，噻吩基-C_1-6烷基，吡咯基 -C_1-6烷基，唑基-C_1-6烷基，噻唑基-C_1-6烷基，咪唑基-C_1-6烷基，异唑 基-C_1-6烷基和异噻唑基-C_1-6烷基，每个的杂芳基部分任选被取代；

杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶基-C_1-6烷基，哌嗪基-C_1-6烷基，吗啉基 -C_1-6烷基，硫代吗啉基-C_1-6烷基，1-氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基，1，1-二氧 代-硫代吗啉基-C_1-6烷基，吡喃基-C_1-6烷基，吡咯烷基-C_1-6烷基，四氢呋 喃基-C_1-6烷基和氮杂环丁烷基-C_1-6烷基，每个的杂环基部分任选被取代；

芳氧基-C_1-6烷基，其选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧基-C_1-6烷基，每个的 芳基部分任选被取代；或

-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基， 正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是杂-C_1-6烷基，其选自C_1-6烷基氧基-C_1-6烷基， 羟基-C_1-6烷基，C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-亚磺酰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基，氨基-C_1-6烷基，N-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，和N，N- 二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是C_3-7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和 环己基，每个任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是芳基，其选自任选被取代的苯基和任选被取代的 萘基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是杂芳基，其选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪 基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，咪唑基，异唑基和异噻唑基， 每个任选被取代；

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是杂环基，其选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代 吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，吡喃基，吡咯烷基， 和四氢呋喃基，每个任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-C_1-6烷基， 环丁基-C_1-6烷基，环戊基-C_1-6烷基和环己基-C_1-6烷基，每个的环烷基部分 任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶基-C_1-6烷基，嘧啶 基-C_1-6烷基，哒嗪基-C_1-6烷基，吡嗪基-C_1-6烷基，呋喃基-C_1-6烷基，噻吩 基-C_1-6烷基，吡咯基-C_1-6烷基，唑基-C_1-6烷基，噻唑-C_1-6烷基，咪唑基 -C_1-6烷基，异唑基-C_1-6烷基和异噻唑-C_1-6烷基，每个的杂芳基部分任选 被取代；

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶基-C_1-6烷基，哌嗪 基-C_1-6烷基，吗啉基-C_1-6烷基，硫代吗啉基-C_1-6烷基，1-氧代-硫代吗啉基 -C_1-6烷基，1，1-二氧代-硫代吗啉基-C_1-6烷基，吡喃基-C_1-6烷基，吡咯烷基 -C_1-6烷基和四氢呋喃基-C_1-6烷基，每个的杂环基部分任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是芳氧基-C_1-6烷基，其选自苯氧基-C_1-6烷基和萘氧 基-C_1-6烷基，每个的芳基部分任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是：

C_1-6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔 丁基，正戊基和异戊基；

C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，其选自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)- 乙基，2-(乙氧基)-乙基，3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)-丙基，3-甲氧基-3- 甲基-丁基，4-甲氧基-丁基，或4-甲氧基-4-甲基-戊基；

C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，其选自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)- 乙基，2-(乙硫基)-乙基，3-(甲硫基)-丙基，3-(乙硫基(ethanyl)-丙基，3-甲 硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基；

C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲基，乙硫基甲基，2-(甲 基磺酰基)-乙基，2-(乙基磺酰基)-乙基，3-(甲基磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)- 丙基，3-甲磺酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基和4-甲基磺酰基-4-甲基- 戊基；

羟基-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-乙基，3-羟基-丙基，2-羟基 -丙基，2-羟基-2-甲基-丙基，3-羟基-3-甲基丁基，4-羟基-4-甲基戊基，2- 羟基-2-乙基-丙基，3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基；

氨基-C_1-6烷基，其选自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨 基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基， 2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基；

N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)- 乙基，3-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-2-甲 基-丙基，3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N- 甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基 戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N- 乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁 基，4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N-乙基 氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基；

N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基，2-(N，N- 二甲基-氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-丙基， 2-(N，N-二甲基-氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基， 4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N，N-二 乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基， 2-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二乙 基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基氨 基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4- 乙基戊基；

C_3-7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基，各自任选被 取代；

芳基，其选自任选被取代的苯基，任选被取代的萘-1-基和任选被取代 的萘-2-基；

杂芳基，其选自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，哒嗪 -3-基，哒嗪-4-基，吡嗪-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡咯-2-基，吡咯-3- 基，唑-2-基，唑-4-基，唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5- 基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，异唑-3-基，异唑-4-基，异唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基和异噻唑-5-基，各自任选被取代；

杂环基，其选自哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，1-氧代-硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，吡喃-4-基， 吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，2-氧杂-8-氮 杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和3-氧杂-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基，各自任选被取代；

C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-甲基，环丁基-甲基，环戊基-甲 基，环己基-甲基，环丙基-乙基，环丁基-乙基，环戊基-乙基，环己基-乙 基，3-(环丙基)-丙基，3-(环丁基)-丙基，3-(环戊基)-丙基和3-(环己基)-丙 基，每个的环烷基部分任选被取代；

杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基 甲基，嘧啶-2-基甲基，哒嗪-3-基甲基，哒嗪-4-基甲基，吡嗪-2-基甲基， 呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，吡咯-1- 基甲基，吡咯-2-基甲基，吡咯-3-基甲基，唑-2-基甲基，唑-4-基甲基， 唑-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，噻唑-5-基甲基，咪唑-1- 基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，异唑-3-基甲基，异唑-4-基 甲基，异唑-5-基甲基，异噻唑-3-基甲基，异噻唑-4-基甲基，异噻唑-5- 基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，吡啶-4-基乙基，嘧啶-2-基乙基， 哒嗪-3-基乙基，哒嗪-4-基乙基，吡嗪-2-基乙基，呋喃-2-基乙基，呋喃-3- 基乙基，噻吩-2-基乙基，噻吩-3-基乙基，吡咯-1-基乙基，吡咯-2-基乙基， 吡咯-3-基乙基，唑-2-基乙基，唑-4-基乙基，唑-5-基乙基，噻唑-2- 基乙基，噻唑-4-基乙基，噻唑-5-基乙基，咪唑-1-基乙基，咪唑-2-基乙基， 咪唑-4-基乙基，异唑-3-基乙基，异唑-4-基乙基，异唑-5-基乙基， 异噻唑-3-基乙基，异噻唑-4-基乙基，异噻唑-5-基乙基，3-(吡啶-2-基)-丙 基，3-(吡啶-3-基)-丙基，3-(吡啶-4-基)-丙基，3-(嘧啶-2-基)-丙基，3-(哒嗪 -3-基)-丙基，3-(哒嗪-4-基)-丙基，3-(吡嗪-2-基)-丙基，3-(呋喃-2-基)-丙基， 3-(呋喃-3-基)-丙基，3-(噻吩-2-基)-丙基，3-(噻吩-3-基)-丙基，3-(吡咯-1- 基)-丙基，3-(吡咯-2-基)-丙基，3-(吡咯-3-基)-丙基，3-(唑-2-基)-丙基， 3-(唑-4-基)-丙基，3-(唑-5-基)-丙基，3-(噻唑-2-基)-丙基，3-(噻唑-4- 基)-丙基，3-(噻唑-5-基)-丙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，3-(咪唑-2-基)-丙基， 3-(咪唑-4-基)-丙基，3-(异唑-3-基)-丙基，3-(异唑-4-基)-丙基，3-(异唑-5-基)-丙基，3-(异噻唑-3-基)-丙基，3-(异噻唑-4-基)-丙基和3-(异噻唑-5- 基)-丙基，每个的杂芳基部分任选被取代；

杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌嗪-1-基 甲基，吗啉-4-基甲基，硫代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基， 1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基，吡喃-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，吡咯 烷-3-基甲基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，哌啶-1-基乙基， 哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基乙基，吗啉-4-基乙基，硫代吗啉-4-基乙基，1- 氧代-硫代吗啉-4-基乙基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基乙基，吡喃-4-基乙基， 吡咯烷-1-基乙基，吡咯烷-3-基乙基，四氢呋喃-2-基乙基，四氢呋喃-3-基 乙基，3-(哌啶-1-基)-丙基，3-(哌啶-4-基)-丙基，3-(哌嗪-1-基)-丙基，3-(吗 啉-4-基)-丙基，3-(硫代吗啉-4-基)-丙基，3-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基， 3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基，3-(吡喃-4-基)-丙基，吡咯烷-1-基)-丙 基，3-(吡咯烷-3-基)-丙基，3-(四氢呋喃-2-基)-丙基，3-(四氢呋喃-3-基)-丙 基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基，2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基 甲基，3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基，每个的杂环基部分任选被取 代；或

-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷 基-氨基，N，N-二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷 氧基。优选地，在这些实施方案中，R⁸是C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基， 或N，N-二-C_1-6烷基-氨基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷基，其选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正 丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，其选自甲氧基甲基，乙氧 基甲基，2-(甲氧基)-乙基，2-(乙氧基)-乙基，3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)- 丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，4-甲氧基-丁基，或4-甲氧基-4-甲基-戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，其选自甲硫基甲基，乙硫 基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙硫基)-乙基，3-(甲硫基)-丙基，3-(乙硫基)- 丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基-丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲 基，乙硫基甲基，2-(甲基磺酰基)-乙基，2-(乙基磺酰基)-乙基，3-(甲基磺 酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基 和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是羟基-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-乙基，3- 羟基-丙基，2-羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基，3-羟基-3-甲基丁基，4-羟 基-4-甲基戊基，2-羟基-2-乙基-丙基，3-羟基-3-乙基丁基和4-羟基-4-乙基 戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是氨基-C_1-6烷基，其选自氨基-甲基，2-氨基-乙基， 3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4- 氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙 基戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲 基，2-(N-甲基氨基)-乙基，3-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基， 2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨 基)-4-甲基戊基，2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基 4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N- 乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N- 乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙 基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲 基氨基甲基，2-(N，N-二甲基氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N- 二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨 基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2- 乙基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊 基，N，N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)- 丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N- 二乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙 基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨 基)-4-乙基戊基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_3-7环烷基，其选自环丙基，环丁基，环戊基和环 己基，各自任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是芳基，其选自任选被取代的苯基，任选被取代的 萘-1-基和任选被取代的萘-2-基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂芳基，其选自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基， 嘧啶-2-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，吡嗪-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡 咯-2-基，吡咯-3-基，唑-2-基，唑-4-基，唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑 -4-基，噻唑-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，异唑-3-基，异唑-4-基，异唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基和异噻唑-5-基，各自任 选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂环基，其选自哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基， 吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代-硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫代吗啉 4-基，吡喃-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，四氢呋喃-2-基和四氢呋喃 -3-基，各自任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是C_3-7环烷基-C_1-6烷基，其选自环丙基-甲基，环丁 基-甲基，环戊基-甲基，环己基-甲基，环丙基-乙基，环丁基-乙基，环戊 基-乙基，环己基-乙基，3-(环丙基)-丙基，3-(环丁基)-丙基，3-(环戊基)- 丙基和3-(环己基)-丙基，每个的环烷基部分任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂芳基-C_1-6烷基，其选自吡啶-2-基甲基，吡啶-3- 基甲基，吡啶-4-基甲基，嘧啶-2-基甲基，哒嗪-3-基甲基，哒嗪-4-基甲基， 吡嗪-2-基甲基，呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3- 基甲基，吡咯-1-基甲基，吡咯-2-基甲基，吡咯-3-基甲基，唑-2-基甲基， 唑-4-基甲基，唑-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，噻唑-5- 基甲基，咪唑-1-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，异唑-3-基甲 基，异唑-4-基甲基，异唑-5-基甲基，异噻唑-3-基甲基，异噻唑-4-基 甲基，异噻唑-5-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基乙基，吡啶-4-基乙基， 嘧啶-2-基乙基，哒嗪-3-基乙基，哒嗪-4-基乙基，吡嗪-2-基乙基，呋喃-2- 基乙基，呋喃-3-基乙基，噻吩-2-基乙基，噻吩-3-基乙基，吡咯-1-基乙基， 吡咯-2-基乙基，吡咯-3-基乙基，唑-2-基乙基，唑-4-基乙基，唑-5- 基乙基，噻唑-2-基乙基，噻唑-4-基乙基，噻唑-5-基乙基，咪唑-1-基乙基， 咪唑-2-基乙基，咪唑-4-基乙基，异唑-3-基乙基，异唑-4-基乙基，异唑-5-基乙基，异噻唑-3-基乙基，异噻唑-4-基乙基，异噻唑-5-基乙基，3-(吡 啶-2-基)-丙基，3-(吡啶-3-基)-丙基，3-(吡啶-4-基)-丙基，3-(嘧啶-2-基)-丙 基，3-(哒嗪-3-基)-丙基，3-(哒嗪-4-基)-丙基，3-(吡嗪-2-基)-丙基，3-(呋喃 -2-基)-丙基，3-(呋喃-3-基)-丙基，3-(噻吩-2-基)-丙基，3-(噻吩-3-基)-丙基， 3-(吡咯-1-基)-丙基，3-(吡咯-2-基)-丙基，3-(吡咯-3-基)-丙基，3-(唑-2- 基)-丙基，3-(唑-4-基)-丙基，3-(唑-5-基)-丙基，3-(噻唑-2-基)-丙基， 3-(噻唑-4-基)-丙基，3-(噻唑-5-基)-丙基，3-(咪唑-1-基)-丙基，3-(咪唑-2- 基)-丙基，3-(咪唑-4-基)-丙基，3-(异唑-3-基)-丙基，3-(异唑-4-基)-丙 基，3-(异唑-5-基)-丙基，3-(异噻唑-3-基)-丙基，3-(异噻唑-4-基)-丙基和 3-(异噻唑-5-基)-丙基，每个的杂芳基部分任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自哌啶-1-基甲基，哌啶-4- 基甲基，哌嗪-1-基甲基，吗啉-4-基甲基，硫代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫 代吗啉-4-基甲基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基，吡喃-4-基甲基，吡咯 烷-1-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基， 哌啶-1-基乙基，哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基乙基，吗啉-4-基乙基，硫代吗 啉-4-基乙基，1-氧代-硫代吗啉-4-基乙基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基乙基， 吡喃-4-基乙基，吡咯烷-1-基乙基，吡咯烷-3-基乙基，四氢呋喃-2-基乙基， 四氢呋喃-3-基乙基，3-(哌啶-1-基)-丙基，3-(哌啶-4-基)-丙基，3-(哌嗪-1- 基)-丙基，3-(吗啉-4-基)-丙基，3-(硫代吗啉-4-基)-丙基，3-(1-氧代-硫代吗 啉-4-基)-丙基，3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-丙基，3-(吡喃-4-基)-丙基， 吡咯烷-1-基)-丙基，3-(吡咯烷-3-基)-丙基，3-(四氢呋喃-2-基)-丙基，3-(四 氢呋喃-3-基)-丙基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基，2-氧杂-5-氮杂-双 环[2.2.1]庚-5-基甲基，3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基，每个的杂环 基部分任选被取代。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N-二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环 烷氧基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基， N-C_1-6烷基-氨基，N，N-二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或 C_3-6环烷氧基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是：

杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；

杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲 基，硫代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基 甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基- 哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1- 基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羟基-哌啶 -1-基甲基，3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6-二甲 基-吗啉-4-基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧-硫代吗啉-4-基甲 基；或

杂芳基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1- 基和甲氧基甲基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1- 基甲基，哌嗪-1-基甲基，硫代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基， 4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1- 基甲基，4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1- 基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1- 基甲基，4-羟基-哌啶-1-基甲基，3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌 啶-1-基甲基，2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1- 二氧-硫代吗啉-4-基甲基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R⁵是杂芳基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R¹³是三氟甲基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个的 某些实施方案中，R¹³是异丙基。

在式I的某些实施方案中，R¹是：四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且

R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基； C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；N，N- 二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选被取代的苯基；任选被取代 的萘基；任选被取代的吡啶基；任选被取代的吡嗪基；任选被取代的哒嗪 基；任选被取代的噻唑基；任选被取代的哌啶基-C_1-6烷基；任选被取代的 哌嗪基-C_1-6烷基；任选被取代的吗啉基-C_1-6烷基；任选被取代的硫代吗啉 基-C_1-6烷基；任选被取代的吡咯烷基-C_1-6烷基；或-C(O)-R⁸或-CH₂-C(O)-R⁸其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N-二-C_1-6烷基-氨 基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。当R⁸是杂环基时，优 选的杂环基包括：吗啉基和哌啶基，各自任选被取代。

在式I的某些实施方案中：R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷基，其选自甲基， 乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，其选自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)-乙基，2-(乙氧基)-乙 基，3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)-丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，4-甲氧基- 丁基和4-甲氧基-4-甲基-戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，其选自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙硫基)-乙 基，3-(甲硫基)-丙基，3-(乙硫基)-丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基- 丁基和4-甲硫基-4-甲基-戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷基磺 酰基-C_1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲基，乙硫基甲基，2-(甲基磺酰基)-乙 基，2-(乙基磺酰基)-乙基，3-(甲基磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺 酰基-3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基，和4-甲基磺酰基4-甲基-戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是羟基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是羟基-C_1-6烷基，其选自 羟基甲基，2-羟基-乙基，3-羟基-丙基，2-羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基， 3-羟基-3-甲基丁基，4-羟基-4-甲基戊基，2-羟基-2-乙基-丙基，3-羟基-3- 乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是氨基-C_1-6烷基，其选自 氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基， 3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3- 乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是N-C_1-6烷 基-氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)-乙基，3-(N- 甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N- 甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-甲基氨基)-2-乙 基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基 氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)- 丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-乙 基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-乙基 丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是N，N- 二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基，2-(N，N-二甲基 氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N- 二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲 基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二甲基氨 基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N，N-二乙基氨基甲基， 2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)- 丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基， 4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的苯基。在这些实施方案中，R⁵可以是苯基，其任选被 C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺 酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是苯基，其任 选被卤代基，氰基，三氟甲基，甲磺酰基，甲氧基或甲基取代1次或2次。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选被在5位被C_1-6烷基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的吡啶基。在这些实施方案中，R⁵可以是吡啶-2-基，吡 啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤 代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在 某些实施方案中，R⁵是吡啶-2-基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是吡嗪-2-基，其 任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是吡嗪 -2-基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R⁵可以是嘧啶-2-基，其 任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是嘧啶 -2-基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的哒嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是哒嗪-3-基，其 任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是哒嗪 -3-基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的噻唑基。在某些实施方案中，R⁵可以是噻唑-2-基，其 任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次或2次。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的哌啶基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是哌啶-1- 基甲基，4-羟基-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌 啶-1-基甲基，4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的哌嗪基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是哌嗪-1- 基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌 嗪-1-基甲基，3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4- 甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，3，5-二甲基-哌 嗪-1-基甲基，3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基，3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基甲基，3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲 基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的吗啉基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是吗啉-4- 基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是硫 代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代吗啉-4- 基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是任选被取代的吡咯烷基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是吡咯 烷-1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N- 二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸，其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基， N，N-二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是：

杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；

杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基 甲基，硫代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1- 基甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰 基-哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌 啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羟基- 哌啶-1-基甲基，3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-吗啉-4-基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧-硫代吗啉-4- 基甲基；或

杂芳基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲 基，硫代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基 甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基- 哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1- 基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羟基-哌啶 -1-基甲基，3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6-二甲 基-吗啉-4-基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧-硫代吗啉-4-基甲 基。

在式I的某些实施方案中，R¹是四唑-1-基，其任选在5位被C_1-6烷 基，卤代-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或C_3-6-环烷基取代；R²是苯基， 其任选被氟，氯或甲基取代1次或2次；R³和R⁶是氢；R⁴是甲基；并且 R⁵是杂芳基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基；并且

R⁵是C_1-6烷基；C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；羟基-C_1-6烷基；C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；氨基-C_1-6烷基；N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷 基；N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基；C_3-7环烷基；任选被取代的苯基；任 选被取代的萘基；任选被取代的吡啶基；任选被取代的吡嗪基；任选被取 代的哒嗪基；任选被取代的噻唑基；任选被取代的哌啶基-C_1-6烷基；任选 被取代的哌嗪基-C_1-6烷基；任选被取代的吗啉基-C_1-6烷基；任选被取代的 硫代吗啉基-C_1-6烷基；任选被取代的吡咯烷基-C_1-6烷基；或-C(O)-R⁸或 -CH₂-C(O)-R⁸其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N- 二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷基，其选自甲基，乙基， 丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和异戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷氧基-C_1-6烷 基，其选自甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-(甲氧基)-乙基，2-(乙氧基)-乙基， 3-(甲氧基)-丙基，3-(乙氧基)-丙基，3-甲氧基-3-甲基-丁基，4-甲氧基-丁基 和4-甲氧基-4-甲基-戊基。

在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为氢， 氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基，其 选自甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙硫基)-乙基，3-(甲 硫基)-丙基，3-(乙硫基)-丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基-丁基和4- 甲硫基-4-甲基-戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是C_1-6烷基磺酰 基-C_1-6烷基，其选自甲基磺酰基甲基，乙硫基甲基，2-(甲基磺酰基)-乙基， 2-(乙基磺酰基)-乙基，3-(甲基磺酰基)-丙基，3-(乙烷基)-丙基，3-甲磺酰基 -3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基，和4-甲基磺酰基-4-甲基-戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是羟基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是羟基-C_1-6烷基，其选自羟 基甲基，2-羟基-乙基，3-羟基-丙基，2-羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基， 3-羟基-3-甲基丁基，4-羟基-4-甲基戊基，2-羟基-2-乙基-丙基，3-羟基-3- 乙基丁基和4-羟基-4-乙基戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是氨基-C_1-6烷基，其选自氨 基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基， 3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3- 乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是N-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是N-C_1-6烷基- 氨基-C_1-6烷基，其选自N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)-乙基，3-(N-甲 基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N- 甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-甲基氨基)-2-乙 基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基 氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)- 丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-乙 基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-乙基 丁基和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是N，N-二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是N，N- 二-C_1-6烷基-氨基-C_1-6烷基，其选自N，N-二甲基氨基甲基，2-(N，N-二甲基 氨基)-乙基，3-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N- 二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲 基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二甲基氨 基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N，N-二乙基氨基甲基， 2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N，N-二乙基氨基)-丙基，2-(N，N-二乙基氨基)- 丙基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基， 4-(N，N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基， 3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基和4-(N，N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。

在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为氢， 氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选 被取代的苯基。在这些实施方案中，R⁵可以是苯基，其任选被C_1-6烷基， C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基 取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是苯基，其任选被卤代基， 氰基，三氟甲基，甲磺酰基，甲氧基或甲基取代1次或2次。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的吡啶基。在这些实施方案中，R⁵可以是吡啶-2-基，吡啶-3- 基或吡啶-4-基，各自任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷 基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些 实施方案中，R⁵是吡啶-2-基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是吡嗪-2-基，其任选 被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基 磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是吡嗪-2- 基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的嘧啶基。在某些实施方案中，R⁵可以是嘧啶-2-基，其任选 被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基 磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是嘧啶-2- 基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的哒嗪基。在某些实施方案中，R⁵可以是哒嗪-3-基，其任选 被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基 磺酰基或氰基取代1次、2次或3次。在某些实施方案中，R⁵是哒嗪-3- 基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的噻唑基。在某些实施方案中，R⁵可以是噻唑-2-基，其任选 被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代基，C_1-6卤代烷基，杂-C_1-6烷基，C_1-6烷基 磺酰基或氰基取代1次或2次。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的哌啶基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是哌啶-1- 基甲基，4-羟基-哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌 啶-1-基甲基，4-氟-哌啶-1-基甲基或4，4-二氟哌啶-1-基甲基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的哌嗪基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是哌嗪-1- 基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌 嗪-1-基甲基，3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3，4-二甲基-哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4- 甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，3-甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，3，5-二甲基-哌 嗪-1-基甲基，3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基甲基，3，5-二甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基甲基，3，5-二甲基-4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基，4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲 基或3-甲氧基-哌嗪-1-基甲基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的吗啉基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是吗啉-4- 基甲基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢或C_1-6烷基并且R⁵是任选被取代的硫代吗啉基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是硫代吗啉-4-基甲基，1-氧代-硫代吗 啉-4-基甲基或1，1，-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是任选被取代的吡咯烷基-C_1-6烷基。在这些实施方案中，R⁵可以是吡咯烷 -1-基甲基或3-羟基吡咯烷-1-基甲基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是-C(O)-R⁸其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N-二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是-CH₂-C(O)-R⁸其中R⁸是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，N-C_1-6烷基-氨基，N，N- 二-C_1-6烷基-氨基，杂环基，N-C_3-6环烷基-氨基或C_3-6环烷氧基。

在式IIa，IIb或IIc的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为 氢，氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是：

杂-C_1-6烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基；

杂环基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基- 甲基，硫代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1- 基甲基，4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰 基-哌啶-1-基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌 啶-1-基甲基，4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羟基- 哌啶-1-基甲基，3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6- 二甲基-吗啉-4-基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧-硫代吗啉-4- 基甲基；或

杂芳基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为氢， 氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是杂-C_1-6 烷基，其选自羟基甲基，2-羟基-2-甲基-戊-1-基和甲氧基甲基。

在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为氢， 氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是杂环 基-C_1-6烷基，其选自吗啉-4-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基甲基，硫 代吗啉-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基，4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基， 4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基，3-氧-哌嗪-1-基甲基，4-甲磺酰基-哌啶-1- 基甲基，4-氟哌啶-1-基甲基，4，4-二氟哌啶-1-基甲基，3-氟-哌啶-1-基甲基， 4-甲氧基-哌啶-1-基甲基，3-甲氧基-哌啶-1-基甲基，4-羟基-哌啶-1-基甲基， 3-羟基哌啶-1-基甲基，4-甲氧基-3-氟-哌啶-1-基甲基，2，6-二甲基-吗啉-4- 基甲基，1-氧-硫代吗啉-4-基甲基和1，1-二氧-硫代吗啉-4-基甲基。

在式IIa或IIb的某些实施方案中，R¹¹是氟，氯或甲基，R¹²为氢， 氟或氯，R¹³为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基或环丙基并且R⁵是杂芳 基，其选自吡嗪-2-基，哒嗪-3-基和噻唑-2-基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵为：

其中：

n是0，1或2；

R^c和R^d各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^e是氢，C_1-6烷基，乙酰基或C_1-6烷基-磺酰基；

R^f和R^g各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R^h和Rⁱ各自独立地是氢，C_1-6烷基，氟，羟基或C_1-6烷基氧基；

R^j和R^k各自独立地是氢或C_1-6烷基；并且

R^m，Rⁿ，R^o，R^p，R^q和R^r，各自独立地是氢，C_1-6烷基，卤代基，C_1-6烷 氧基，C_1-6烷基-磺酰基卤代-C_1-6烷基，或氰基。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是

其中R^e如本文所定义。

在式I，IIa，IIb，IIc，IIIa，IIIb，IIIc，IVa，IVb或IVc的任何一个 的某些实施方案中，R⁵是

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R^a， R^b，R^c，R^d，R^e，R^f，R^g，R^h，Rⁱ，R^j，R^k，R^m，Rⁿ，R^o，R^p，R^q或R^r中 的任何一个是烷基或含有烷基部分，这种烷基优选为低级烷基，即C₁-C₆烷基，并且更优选为C₁-C₄烷基。

本发明还提供用于治疗由P2X₃受体拮抗物，P2X_2/3受体拮抗物，或两 者介导的疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的式(I) 至(VIII)中任何一个的化合物。

疾病可以是生殖泌尿疾病或尿道疾病。在其它情形中，疾病可以是与 疼痛相关的疾病。尿道疾病可以是：减小的膀胱容量；尿频(frequenct  micturition)；紧迫性尿失禁；应力性尿失禁；膀胱过度反应性；良性前列 腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿症；尿急；膀胱活动过 度；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎(prostatitits)；骨盆疼痛综合征；前 列腺痛；膀胱炎；或特发性膀胱超敏感性。

与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛； 经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤； 神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒， 寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。

疾病可以是呼吸障碍，如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，或支气管痉 挛，或胃肠(GI)紊乱如肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它 胆汁紊乱，肾绞痛，腹泻-显性IBS，与GI膨胀相关的疼痛。

根据本发明方法的代表性化合物显示在表1中。

表1

本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成方案中描 述的多种方法制备。

这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常或者可得自商业供应商如 Aldrich Chemical Co.，或者按照标准参考内容中阐述的下列程序通过本领 域技术人员已知的方法制备。下列合成反应方案仅示例通过其可以合成本 发明化合物的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种更改，并 且将对参考了此申请中含有的公开内容的本领域技术人员提供暗示。

如果期望，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯 化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可以使用常规 手段表征，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反规定，本文描述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下， 在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围，并且 最优选和便利地在约室温(或环境温度)(RT)，例如，约20℃进行。

下面的方案A举例说明了可用于制备具体的式(I)化合物的一种合成程 序，其中X是C或N，并且R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²和R¹³如 本文所定义。

方案A

在方案A的步骤1中，在硫酸条件下对硝基苯甲酸a进行碘化以得到 碘代-硝基苯甲酸b。苯甲酸化合物b与芳基硼酸化合物c在四-(三苯基膦) 合钯催化剂存在下反应，得到联苯酸化合物d。通过步骤3中的酯化将联 苯酸d的酸基保护，形成联苯酸甲酯e。然后在步骤4中将联苯基酯e还 原，形成联苯胺f。在步骤5中通过用叠氮化钠和缩醛化合物g处理联苯 胺f进行环化反应，以得到联苯基四唑化合物h。在步骤6中，将化合物h的酯基水解，得到酸化合物i。在步骤7中，酰胺形成是通过联苯基四唑 化合物i与胺i在碳二亚胺存在下的反应实现的，得到化合物k，其是根据 本发明的式I化合物。

方案A的许多变体是可能的并且本身使本领域技术人员联想到。在步 骤2中显示了芳基硼酸为苯基硼酸，但是在本发明的其它实施方案中可以 被吡啶基硼酸代替。在许多实施方案中，胺化合物h是具有特定的立体化 学的仲胺。在某些实施方案中，步骤7中的酰胺形成可以在步骤5中的四 唑形成之前进行。在步骤3中的甲醇可以被其它低级醇代替。在某些实施 方案中，芳基硼酸c可以被相应的溴化芳基锌化合物(未显示)代替。

下面的方案B显示出了可用于制备式(I)的特定化合物的另一种合成 程序，其中X为C或N，并且R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²和R¹³如本文所定义。

方案B

在方案B的步骤1中，联苯胺化合物f通过与酸酐m反应进行N- 酰化，从而提供酰胺化合物n。在许多实施方案中，酸酐m可以被相应 的酰氯代替。酰胺n在步骤2中通过与叠氮化钠反应进行环化，从而产生 联苯基四唑化合物h。在上述方案A的程序之后，可以在步骤3中将化合 物h水解以形成酸化合物i，该酸化合物i与胺i反应，从而提供化合物k， 该化合物k是如上所述的式I的化合物。

如在方案A的情形中，方案B程序的许多变体是可以的，并且本身将 使本领域技术人员联想到。

制备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例部分中。

本发明化合物可用于治疗广泛的生殖泌尿疾病，病症和紊乱，包括与 以下相关的尿道疾病状态：膀胱出口梗阻和尿失禁病症如减小的膀胱容 量，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性前列腺 肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活 动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，前列腺炎，骨盆疼痛综合征，前列腺痛， 膀胱炎，和特发性膀胱超敏感性，以及与膀胱活动过度相关的其它症状。

本发明的化合物预期用作在与来自多种起因的疼痛相关的疾病和病 症的治疗中的止痛剂，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛，手术疼痛， 内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集 性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎， 癌症疼痛，病毒，寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)， 以及与功能性肠紊乱如肠易激综合征相关的疼痛。

此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)，哮喘，支气管痉挛，等。

另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠紊乱，包括肠易激综合征 (IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆汁紊乱，肾绞痛，腹泻-显性IBS， 与GI膨胀相关的疼痛，等。

本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的至少一种化合 物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶 剂化物，以及至少一种药用载体，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。

通常，通过用于将起到类似效用的药剂给药的可接受方式中的任何一 种将本发明的化合物以治疗有效量给药。合适的剂量范围为典型每日 1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于众多 因素，例如要治疗的疾病的严重性，受治者的年龄和相对健康，使用的化 合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，以及涉及的医疗医 师的偏好和经验。在没有过多实验并且依赖于个人知识和此申请的公开内 容的情况下，治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾 病的本发明化合物的治疗有效量。

本发明的化合物可以作为药物剂型给药，所述药物剂型包括适合于经 口(包括含服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道或肠胃外(包括肌内，动 脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些，或以适于通过吸入或吹入的形式 给药。优选的给药方式通常使用便利的每日剂量方案(regimen)经口进行， 所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。

本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一 起可以设置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式 可以以常规比例包含常规成分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分 (principles)，并且单位剂量形式可以含有与意欲使用的每日剂量范围相当 的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体， 例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液 剂，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或 阴道给药的栓剂的形式；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。 每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克的活性 成分的剂型相应地是合适的代表性单位剂量形式。

本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂量形式。药物组合物和剂 量形式可以包含一种或多种本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用 载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁 囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以起下列物质的作用的 一种或多种物质：稀释剂，增香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂， 防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体， 其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比 例与具有必需的粘合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末 和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但 不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶， 黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制 剂”意欲包括具有包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的剂型，在 所述胶囊中，具有或没有载体的活性组分被与其联合的载体包围。类似地， 包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适 于经口给药的固体形式。

适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂， 水溶液，水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体 形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂， 例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合欢。水溶液可以通过下列方 法制备：将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳定剂和 增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备：用粘性材料例如天然或合成 胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活 性组分分散在水中。固体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活 性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲剂，人工或天然增甜剂， 分散剂，增稠剂，增溶剂等。

本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推 注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶，预灌装注射器， 小容积输注瓶(infusion)中或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。 组合物可以采取例如作为在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液剂或乳剂 的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶 剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可 注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent) 例如防腐剂，润湿剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活 性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固体的灭菌分离或通过溶液的冻干 得到，其用于在使用之前用合适的赋形剂例如无菌无热原水重构。

本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表 皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的 增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将 含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适 于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金 合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或 蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活 性成分。

本发明化合物可以作为栓剂配制用于给药。首先将低熔点蜡，例如脂 肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均匀分散活性组 分。然后将熔融的均匀混合物倾倒到常规定尺寸的模具中，使其冷却并且 固化。

本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分以外含有这种载 体的子宫托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已 知是适当的。

主题化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如滴管，移液 管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单一剂量或多 剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当 的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如经由 计量雾化喷雾泵实现。

本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且 包括鼻内给药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量 级。这种粒度可以通过本领域中已知的手段得到，例如通过超微粉碎。活 性成分以与合适的推进剂的加压包装形式提供，所述合适的推进剂例如为 含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧 化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷 脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末 的形式提供，例如该化合物在合适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生 物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉 末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位计量形式存在于例如 如明胶或泡罩包装体的胶囊或筒体(cartridge)中，该粉末可以由其经由 吸入器给药。

期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的 肠包衣。例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。 当化合物的持续释放是必需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要 时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤- 粘附固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗 透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送系统 通过外科手术或注射而皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在 脂质可溶膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。

药物制剂优选处于单位剂量形式。在这种形式中，将制剂再分成含有 适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，所述 包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的 粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或它 可以是适当数量的处于包装形式的这些中的任何一种。

其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由Martin编辑的雷明顿：药 剂学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy) 1995，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中。以下 描述含有本发明化合物的代表性药物剂型。

实施例

给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实 施本发明。它们应当不被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其 代表。

除非另外规定，所有温度包括熔点(即，MP)是以摄氏度(℃)计的。应 理解，产生所指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加 的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其 最终导致所指出的和/或所需的产物的形成。以下缩写可用于制备和实施例 中。

缩写：DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷/亚甲 基；氯化物；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EDCI： 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇； gc：气相色谱；HMPA：六甲基磷酰胺；HOBt：N-羟基苯并三唑；hplc：高 效液相色谱；mCPBA：间-氯过苯甲酸；MeCN：乙腈；NMM：N-甲基-吗 啉；NMP：N-甲基吡咯烷酮；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异 丙胺锂；TLC：薄层色谱。

制备1：4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸

该制备中采用的合成程序在下面的方案C中略述。

方案C

步骤1  3-碘-5-硝基-苯甲酸

在RT向碘(137.95g，0.5436mmol)在发烟硫酸(250ml)中搅拌的 溶液中加入间-硝基苯甲酸(64.6g，0.3866mmol)。将反应混合物缓慢加 热到85℃，历时2小时，并且在同一温度再搅拌12小时。将反应混合物 冷却到RT和倒入冰中，并且将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机相分离和 用水、2.0M的Na₂S₂O₃溶液和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。在减压下 除去溶剂，得到3-碘-5-硝基苯甲酸，为浅黄色固体，111g，收率98％。 MS(M+H)＝294。

步骤2  4′-甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸

在RT向3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph₃P)₄(1.84 g，1.69mmol)在300ml甲苯和50ml乙醇中的搅拌的溶液加入对-甲苯基 硼酸(7.87g，58.11mmol)和Cs₂CO₃(18.89g，58.11mmol)在20ml水 中的溶液。将反应物回流18小时然后冷却到RT。向溶液中加入2N NaOH， 并且将反应混合物搅拌30分钟。将有机相分离，并且将水相用12N HCl 调节到PH＜4。将得到的固体沉淀物过滤和用甲苯洗涤，得到13.2g的4′- 甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸，为浅黄色固体(97.2％)。MS(M+H)＝258。

步骤3  4′-甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸甲酯

在0℃向4′-甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸(10.00g，0.039mol)的甲醇溶 液中加入SOCl₂(5.09g，0.043mol)。将反应混合物温热到RT然后加热到 回流2小时。真空除去溶剂，得到4′-甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸甲酯(972 g，92％)，为浅黄色固体。MS(M+H)＝273。

步骤4  5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

在RT向4′-甲基-5-硝基-联苯基-3-甲酸甲酯(10.00g，36.9mmol)在甲 醇中的溶液加入SnCl₂(27.98g，147.6mmol)。将反应物回流3小时然后冷 却。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶解在H₂O中，然后通过加入Na₂CO₃碱化至pH＝9。通过CH₂Cl₂萃取混合物，并且将有机相用水洗涤，随后用 盐水洗涤，并且通过Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到5-氨基-4′-甲 基-联苯基-3-甲酸甲酯(8.48g，95％)，为黄色油。MS(M+H)＝242。

步骤5  4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸甲酯

在RT向5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(10g，41.5mmol)和NaN₃(4.99g，76.76mmol)在AcOH(80mL)中的溶液加入HC(OEt)₃(29.5g，199.2 mmol)，然后加热回流4小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶色谱法 纯化残留物以得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸甲酯，为浅黄色固体 (11.22g，92％)。MS(M+H)＝295。

步骤6  4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸

在0℃，将LiOHH₂O(1.86g，44.2mmol)在H₂O(40mL)中的溶液滴加 到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸甲酯(10g，34mmol)在THF(25mL) 中的悬浮液。将反应混合物温热到RT并且搅拌直至反应溶液变澄清。在 真空下除去溶剂，并且通过添加10％HCl将水溶液酸化至pH＝3。将所得 到的沉淀物收集并且干燥，得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，为白 色固体(8.85g，93％)。MS(M+H)＝281。

在步骤2使用适当被取代的苯基硼酸，类似地制备：

2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝299；

2′-氯-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝315；

2′，4′-二氟-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝303；

2′-氯-4′-氟-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝319；

2′，4′-二氯-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝335；和

4′-氯-2′-氟-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸，MS(M+H)＝319。

制备2：3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案D中。

方案D

步骤1  3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯

在0℃向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)的甲醇(50mL)溶液中 加入8OCl₂(5.45mL，0.075mol)。将反应混合物温热到RT然后加热到回流 2小时。将反应冷却，并且真空除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯， 为浅黄色固体(20.67g，99％)。MS(M+H)＝309。

步骤2  3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，32]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯

向3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，0.016mol)，双(频哪醇基)二硼烷 (4.55g，0.018mol)和KOAc(4.80g，0.049mol)在DMSO(50mL)中的搅拌 溶液加入PdCl₂(dPf)₂(0.40g，0.50mmol)。将混合物用N₂冲洗并且加热至 80℃，历时2小时。在反应混合物冷却至RT之后，加入H₂O(20mL)并 且用Et₂O(3x30mL)萃取混合物。分离有机层并且用H₂O、盐水洗涤，并 且通过Na₂SO₄干燥。除去溶剂并且通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1∶3)纯化残 留物，得到3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲 酸甲酯，为白色固体(3.30g，67％)MS(M+H)＝308。

步骤3  3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯

向3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸 甲酯(100mg，0.326mmol)，2-溴-5甲基-吡啶(56mg，0.326mmol)，K₃PO₄(138mg，0.652mmol)在二甲氧基乙烯(3mL)和水(1mL)中的溶液加入 Pd(Pph₃)₄(11.3mg，0.001mmol)。将混合物用N₂冲洗并且在微波下于 130℃加热30分钟。将反应混合物冷却，在减压下除去溶剂，并且通过柱 色谱法(EtOAc/己烷＝1∶3)纯化残留物，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基- 苯甲酸甲酯，为白色固体(50mg，56％)。MS(M+H)＝273。

步骤4  3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

在RT向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(410mg，36.9mmol) 在甲醇中的溶液加入SnCl₂(1.36g，6.03mmol)。将反应混合物回流3小时， 然后冷却。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶解在H₂O中，并且通过 Na₂CO₃碱化至pH＝9。将混合物用CH₂Cl₂萃取，并且用水、盐水洗涤有机 相，并且通过Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到3-氨基-5-(5-甲基- 吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362m g，100％)，为黄色油。MS(M+H)＝244。

步骤5  3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯

在室温向3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(362mg，1.51 mmol)和NaN₃(182g，2.8mmol)在AcOH中的溶液加入HC(OEt)₃(1074 mg，7.25mmol)。将反应混合物加热回流4小时然后冷却至室温。在真空 中移除溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物以得到浅黄色固体形式的 3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(440mg，100％)。MS(M+H) ＝296。

步骤6  3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

在0℃将水合LiOH(82mg，1.94mmol)在H₂O(7mL)中的溶液滴加 到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(440mg，1.49mmol)的 THF(4mL)悬浮液中。将反应混合物温热到RT并且搅拌直至反应溶液变 澄清。在真空下除去溶剂，并且通过10％HCl将所得水溶液酸化至pH＝ 6～7。将所得到的沉淀物收集并且干燥，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-四唑 -1-基-苯甲酸，为黄色固体(390mg，93％)。MS(M+H)＝282。

类似地制备3-(5-氟-吡啶-2-基)-N-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-5-四唑 -1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝412。

除了省略步骤6，类似地制备3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸， MS(M+H)＝229。

除了在步骤3中用2，5-二氯-吡啶代替2-溴-5-甲基-吡啶并且省略步骤 6，类似地制备3-氨基-5-(氯-吡啶-2-基)-苯甲酸，MS(M+H)＝249。

制备3：3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案E中。

方案E

步骤1  3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯

向25ml圆底烧瓶加入2-羟基-4-甲基吡啶(17.9mg，0.164mmol)， 3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(40mg，0.137mmol)，CuI(5.2mg，0.027mmol) 和1，4-二烷(10ml)。将反应混合物搅拌5分钟以溶解2-羟基-4-甲基吡啶 和3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，之后，加入1，10-菲咯啉(9.84mg，0.055mmol)， 随后加入K₃PO₄(174mg，0.082mmol)。将反应混合物用N₂冲洗，并且 加热至110℃，历时24小时。在冷却至RT之后，将混合物用H₂O稀释， 并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥并且 在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化残留物，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(39.45mg，61％)，为浅黄色固体。MS(M+H) ＝289。

步骤2  3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯

在RT向3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(1000 mg，3.47mmol)在甲醇中的溶液加入SnCl2(2.63g，13.9mmol)。将反应混 合物回流3小时，然后冷却至RT。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶 解在H₂O中，并且通过Na₂CO₃碱化至pH＝9。将混合物用CH₂Cl₂萃取， 并且用水、盐水洗涤合并的有机相，并且通过Na₂SO₄干燥。在真空下除 去溶剂，得到3-氨基-氧代-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯 (895mg，100％)，为黄色固体。MS(M+H)＝260。

步骤3  3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯

在室温向3-氨基-5-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(500 mg，1.93mmol)和NaN₃(233g，3.58mmol)在AcOH中的溶液加入HC(OEt)₃(1378.6mg，9.3mmol)。将反应混合物加热回流4小时然后冷却至室温。 在真空中移除溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物以得到3-(4-甲基-2- 氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(602mg， 100％)。MS(M+H)＝312。

步骤4  3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸

在0℃将LiOHH₂O(95mg，2.25mmol)在H₂O(7mL)中的溶液滴加 到3-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)5-四唑-1-基-苯甲酸甲酯(500mg，1.61 mmol)的THF(4mL)悬浮液中。将反应混合物温热到RT并且搅拌直至反 应溶液变澄清。在真空下除去溶剂，并且通过加入10％HCl将水溶液酸化 至pH＝2。将所得到的沉淀物收集并且干燥，得到3-(4-甲基-2-氧代-2H- 吡啶-1-基)-5-四唑-1-基-苯甲酸，为黄色固体(453mg，95％)。MS(M+H)＝ 298。

制备4：3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案F中。

方案F

步骤1  3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺

在0℃将EDCI(7.07g，36.9mmol)按1份加入3-碘-5-硝基-苯甲酸(2.31 g，24.6mmol)，HOBt(4.985g，36.9mmol)，2-氨基-1-甲氧基丙烷(2.73ml， 24.6mmol)和NMP(4.06ml36.9mmol)在CH₂Cl₂(120ml)和DMF(10ml) 中的搅拌溶液中。将反应温热至RT并且搅拌过夜。然后将反应混合物用 2N NaOH，水，盐水洗涤并且通过Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂，得 到2.50g3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺，为黄色固体， MS(M+H)＝365。将该材料在没有进一步纯化的情况下使用。

步骤2  3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵

在RT向3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-苯甲酰胺(8.05g， 20.5mmol)在甲醇中的溶液加入SnCl₂(17.34g，76.87mmol)。将反应混合 物回流3小时。在真空中除去溶剂，并且将残留物溶解在H₂O中，然后通 过加入Na₂CO₃碱化至pH＝9。将混合物用CH₂Cl₂萃取，并且用水、盐水 洗涤有机相，并且通过Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到3-碘-5-(2- 甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵(7.40g，92.5％)，为黄色油。MS (M+H)＝336。

步骤3  3-碘-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺

在RT向3-碘-5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-铵(7.47g， 22.4mmol)和NaN₃(2.68g，41.2mmol)在AcOH(100mL)中的溶液加入 HC(OEt)₃(18.3mL，110mmol)。将反应混合物回流4小时，然后冷却至RT。 在真空中移除溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物以得到3-碘-N-(2-甲 氧基-1-甲基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，为白色固体(6.30g，72％)。MS (M+H)＝388。

在步骤1中使用适当的胺，类似地制备：

N-(1-呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H)＝410； 和

3-碘-N-(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-5-四唑-1-基-苯甲酰胺，MS(M+H) ＝443。

制备5：(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案G中。

方案G

步骤1  (S)-Boc-2-氨基-丙醇

将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)以多个小份加入到LiAlH₄(2.89g，76.26 mmol)在回流THF中的悬浮液中。继续回流12小时，然后将反应混合物 冷却到0℃，并且通过小心加入15％NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)将过 量试剂猝灭。在RT搅拌10分钟后，加入(Boc)₂O(8.31g，38.13mmol)在 CH₂Cl₂(40ml)的溶液。将反应混合物在60℃搅拌6小时，冷却到RT， 通过无水Na₂SO₄垫过滤，并且将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱 纯化，得到(S)-Boc-2-氨基-丙醇，为白色固体，收率：63％。MS(M+H)＝176。

步骤2  (S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺

在RT向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)的溶液连续加入 Ag₂O(5.89g，25.4mmol)和甲基碘(16.00g，112.7mmol)。将反应混合物 在RT搅拌2天。将固体滤出并且将滤液真空浓缩，得到(S)-Boc-2-甲氧基 -1-甲基-乙基胺，为无色油状物，将其不经进一步纯化地使用。

步骤3  (S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺

将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺溶解在MeOH(40mL)中并且加入3 M HCl(10mL)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂并 且将残余物与另外的EtOH(20mL)共蒸发，得到(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基 胺，为盐酸盐形式的浅棕色油状物(1.42g，100％)。MS(M+H)＝90。

类似地制备(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙基胺。

由L-丙氨酸类似地制备(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺和(R)-2-乙氧基-1- 甲基-乙基胺。

制备6：(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案H中。

方案H

步骤1  甲磺酸2-叔-丁氧羰基氨基-丙酯

于0℃向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(4.91g，0.028mol)，Et₃N(1.5equiv.) 的CH₂Cl₂溶液中加入甲磺酰氯(1.1-1.2equiv)。将反应物在0℃搅拌30 分钟。加入水(5ml)并且将有机层分离，用饱和NaHCO₃水溶液，盐水洗 涤，并且用MgSO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到甲磺酸2-叔-丁氧羰基 氨基-丙酯，为白色固体，收率：98％。MS(M+H)＝254。

步骤2  (1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

在RT向甲磺酸2-叔丁氧羰基氨基-丙酯(23mmol)在CH₃CN(20mL) 中的溶液加入吗啉(28mmol)和K₂CO₃(23mmol)。使反应混合物达到50 ℃并且在相同的温度保持过夜。将反应混合物冷却，在减压下除去溶剂， 并且将残余物用CH₂Cl₂(50mL)和H₂O(50mL)处理。将有机层分离并且 将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶 剂和并且将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到(1-甲基-2-吗啉-4-基- 乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为粘稠液体，收率：62％。MS(M+H)＝245。

步骤3  (S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺

于0℃向(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.22 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入2N HCl(5mL)。将反应混合物温热到 RT并且搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基 胺，为浅黄色固体(250mg，96％)。MS(M+H)＝145。

类似地制备(S)-1-甲基-2-硫代吗啉-4-基-乙基胺，(S)-1-[4-(2-氨基-丙 基)-哌嗪-1-基]-乙酮，(S)-1-(2-氨基-丙基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(2-氨基-丙基)- 哌啶-3-醇，(S)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺，(S)-1-甲基-2-(4-甲磺 酰基-哌嗪-1-基)-乙基胺，(S)-4-(2-氨基-丙基)-哌嗪-2-酮，1-甲基-2-哌啶-1- 基-乙基胺，1-(2-氨基-丙基)-吡咯烷-3-醇，(S)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1- 甲基-乙基胺，(S)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺，(S)-2-(4-甲磺酰 基-哌啶-1-基)-1-甲基-乙基胺，和其它2-氨基-1-杂环基丙烷。

制备7：(S)-2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案I中。

方案I

步骤1  (1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

于0℃向2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸(3.5g，18.5mmol)，HOBt(22.2 mmol)，NMP(22.2mmol)和EDCI(22.2mmol)的CH₂Cl₂溶液中加入硫代吗 啉(2.29g，22.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌过夜，然后用2％NaOH 水溶液，水，盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到(1- 甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0g)，收率98％。 MS(M+H)＝275。

步骤2  [2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

于0℃向(1-甲基-2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 (5.0g，18.2mmol)的CH₂Cl₂溶液中加入m-CPBA(11.4g，46.25mmol)。将 反应混合物在RT搅拌过夜。通过过滤除去固体并且将滤液用Na₂S₂O₃洗 涤并且用Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫 代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.6g)，收率100％。 MS(M+H)＝307。

步骤3  2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮

于0℃向[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]- 氨基甲酸叔丁酯(5.6g，18.2mmol)在CH₂Cl₂(70mL)中的溶液中加入三氟 乙酸(5mL)。将反应混合物温热到RT并且搅拌3小时。在减压下除去 CH₂Cl₂和过量的三氟乙酸后，获得2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉 -4-基)-丙-1-酮(6.0g，收率100％)，为白色固体。MS(M+H)＝207。

步骤4  (S)-2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺

将2-氨基-1-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-丙-1-酮(6.0g，18.2 mmol)和BH₃(1M，在THF中，110mL)的混合物加热到回流48h，然后 冷却到RT并且用MeOH猝灭。在真空下除去挥发物。向残余物中加入2N HCl(100mL)并且加热到回流18h。在真空下除去溶剂，得到(S)-2-(1，1- 二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基胺(4.5g)，为白色固体，收率 90％。MS(M+H)＝193。

制备8：1-吡嗪-2-基-乙基胺

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案J中。

方案J

向1-吡嗪-2-基-乙酮(2.0g，15.85mmol)和乙酸铵(19.337g，158.5 mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.7g， 11.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。在除去甲醇后，向残余物中加 入水(20mL)并且将得到的溶液通过加入氢氧化钠碱化到pH＝13。将水溶 液用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除去溶 剂，得到14.62g的1-吡嗪-2-基-乙基胺，收率：75％。MS(M+H)＝124。

由合适的杂芳基甲基酮或苯基甲基酮类似地制备：1-吡啶-2-基-乙基 胺，1-吡啶-3-基-乙基胺，1-吡啶-4-基-乙基胺，1-(2-氟-苯基)-乙基胺，1-(3- 氟-苯基)-乙基胺，1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基胺，1-噻吩-3-基-乙基胺，1- 呋喃-2-基-乙基胺，1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙基胺，1-噻唑-2-基-乙基胺，1- 噻吩-2-基-乙基胺，1-嘧啶-2-基-乙基胺，C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲基胺，C-(5- 甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺，和1-哒嗪-4-基-乙基胺。

制备9：3-溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案K中。

方案K

步骤1  3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯

将3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(14.16g，41.53mmol)，双(频哪醇基)-二硼 烷(11.60g，45.7mmol)，PdCl₂(dppf)₂(1.02g，1.256mmol)和乙酸钾(12.22 g，124.6mmol)加入到50mL的DMSO中，并且将反应混合物在80℃搅 拌20小时，然后冷却到RT。将反应混合物用水稀释并且用二乙醚萃取。 将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到18.5 g的3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯，将 其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤2  3-溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将2-溴-5-甲基-吡啶(10.27g，59.68mmol)和四(三苯膦)钯(1.88g， 1.65mmol)在300mL DME中的混合物在氮气下于60℃搅拌30分钟。向 该混合物中加入3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 甲酸甲酯(18.5g，54.25mmol)，接着加入在40mL水中的K₃PO₄23.03g， 108.5mmol)。将混合物回流8小时，然后冷却到RT并且在水和EtOAc之 间分配。将合并的有机层用水洗涤，MgSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。 并且将残余物经由急骤色谱(5∶1EtOAc/己烷)纯化，得到8.5g的3-溴-5-(5- 甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝306。

类似地制备：

3-溴-5-(2-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝341；

3-溴-5-(2-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝325；和

3-溴-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝327。

制备10：3-氨基-2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯

该制备中采用的合成程序略述于下面的方案L中。

方案L

步骤1  2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸

向I₂(3.84g，15.1mmol)在发烟硫酸(20ml)中的RT溶液中加入2-氟 -5-硝基-苯甲酸(2.0g，10.8mmol)。将反应混合物缓慢加热到85℃，并且搅 拌2小时，然后冷却至RT并且倒在冰上。将水溶液用二氯甲烷萃取，将 合并的有机层用Na₂S₂O₃水溶液和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并 且在减压下浓缩，得到3.2g(95％)的2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸。

步骤2  2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸甲酯

向20mL MeOH中加入2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸(2.0g，6.43mmol)和 SOCl₂(918mg，7.72mmol)，并且将混合物回流2小时，然后冷却至室温。 将溶剂在减压下蒸发并且将残留物溶解在EtOAa中。将EtOAc溶液用盐 水洗涤，通过Na_sSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到2.0g(96％)的 2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸甲酯。

步骤3  3-氨基-2-氟-5-碘-苯甲酸甲酯

向20mL EtOAc中加入2-氟-5-碘-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.08 mmol)和SnCl₂(2.33g，12.3mmol)，并且将混合物加热回流2小时。将反应 混合物冷却至RT并且在减压下浓缩。将残留物溶解20mL NaHCO₃饱和 水溶液中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到560mg(62％)的3-氨基-2-氟-5-碘- 苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝296。

实施例1：4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)- 酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案M中。

方案M

在0℃将EDCI(54.0mg，0.282mmol)按1份加入4′-甲基-5-四唑-1- 基-联苯基-3-甲酸(60.0mg，0.214mmol)，HOBt(40.0mg，0.296mmol) 和NMP(101.5mg，1.000mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液。在将反应于0℃ 搅拌1小时之后，加入(S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺(50.0mg，0.230 mmol)。将反应温热至RT并且搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且通过 柱色谱法(EtOAc)纯化残留物，得到4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸(1- 甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，为白色固体(70mg，81％)。MS(M+H)＝ 407。

在表1中显示了使用适合的胺和四唑-联苯基甲酸通过实施例1的程 序制备的其它化合物。

实施例2：2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)-酰 胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案N中。

方案N

将N-(1-呋喃-2-基-乙基)-3-碘-5-四唑-1-基-苯甲酰胺(60mg， 0.146mmol)，2-氟-4-甲基-苯基硼酸(27.1mg，0.176mmol)，Cs₂CO₃(0.35mL， 0.5N，0.176mmol)和Pd(Ph₃P)₄(8.5mg，0.00735mmol)在甲苯(1.5mL)和 THF(15mL)中的混合物在微波加热下于130℃搅拌30分钟。在冷却反应 混合物之后，在真空下除去溶剂并且通过柱色谱法(己烷/EtOAc＝1∶2)纯化 残留物，得到2′-氟-4′-甲基-5-四唑-1-基-联苯基-3-甲酸(1-呋喃-2-基-乙基)- 酰胺，为白色固体(57mg，98％)。MS(M+H)＝392。

在表1中显示了通过实施例2的程序制备的其它化合物。

实施例3：5-(1-乙基-1H-四唑-5-yl)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案O中。

方案O

步骤1  5-碘-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

在RT将5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(10.9g，45.2mmol)，亚 硝酸异戊酯(36.5ml，271.4mmol)和二碘代甲烷(23ml，271.4mmol)的混 合物搅拌1小时。然后将混合物加热至65℃，并在该温度保持8小时。将 反应混合物冷却至RT，然后加入到哌啶/CH₃CN(V∶V＝90ml∶90ml)的搅 拌溶液。接着进行剧烈的放热反应。通过旋转蒸发除去过量的挥发性试剂。 将残留物用乙酸乙酯稀释，用10％盐酸、水、盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。采用正己烷洗脱，随后采用正己烷/乙酸乙 酯(20∶1)，通过急骤色谱法纯化残留物，得到5-碘-4′-甲基-联苯基-3-甲酸 甲酯，为黄白色固体(10.5g，66％)。

步骤2  5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

向20mL瓶中投入5-碘-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(500mg，1.42 mmol)，Pd(OAc)₂(9.6mg，0.043mmol)，Mo(CO)₆(413.5mg，1.566mmol)， 乙胺(2.0M，在MeOH中，1.068mL，2.136mmol)，DBU(426uL，2.848 mmol)和无水THF(10mL)。立即将该瓶用Teflon隔膜盖住，并且用微波 辐照至100℃，历时15分钟。在冷却后，通过短硅藻土垫(short celite pad) 过滤反应混合物，并且在减压下除去过量DBU。通过制备型HPLC纯化 残留物，得到210mg的5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(收 率50％)。MS(M+H)＝298。

步骤3  5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

将叠氮化钠(145.8mg，16.2mmol)加入5-乙基氨基甲酰基-4′-甲基-联 苯基-3-甲酸甲酯(210mg，0.7mmol)和SiCl₄(0.62mL，5.4mmol)在无水乙 腈(14mL)中的溶液。在RT搅拌反应24小时之后，将反应混合物倒入冷 的Na₂CO₃饱和水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且用无水Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到200mg的5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲 基-联苯基-3-甲酸甲酯(收率89％)。MS(M+H)＝323。

步骤4  5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸

在0℃，将LiOH·H₂O(39.1mg，0.931mmol)在H₂O(8mL)中的溶液 滴加到5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(200mg， 0.621mmol)在THF(5mL)中的悬浮液。将反应混合物温热到RT并且搅拌 直至混合物变澄清。在真空下除去THF，并且通过10％HCl将水溶液酸 化至pH＝3。将沉淀物收集并且干燥，得到5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′- 甲基-联苯基-3-甲酸，为白色固体(162mg，84％)。MS(M+H)＝309。

步骤5  5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

在0℃将EDCI(54.0mg，0.282mmol)按1份加入5-(1-乙基-1H-四唑 -5-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸(70.0mg，0.229mmol)，HOBt(40.0mg，0.296 mmol)和NMP(101.5mg，1.000mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。在将反 应于该温度搅拌1小时之后，加入2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(64.3mg，0.72 mmol)。将混合物温热至RT并且搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且通 过柱色谱法纯化残留物，得到5-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4′-甲基-联苯基-3- 甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为白色固体(40mg，46％)。MS(M+H) ＝380。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例4：4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1- 甲基-乙基)-酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案P中。

方案P

步骤1  5-[1-氯-2，2，2-三氟-亚-(Z)-基氨基]-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

将CF₃COOH(5.19mmol，398mL)，PPh₃(15.56mmol，4.08g)和NEt₃(6.22mmol，868μL)在10mL CCl₄中的混合物在0℃搅拌10分钟。然后将 5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(1.5g，6.22mmol)加入到反应混合物 中，并且将混合物加热回流2小时。在减压下除去溶剂，并且通过采用 正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱的急骤柱色谱法纯化残留物，得到5-[1-氯 -2，2，2-三氟-亚乙-(Z)-基氨基」-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯，为浅黄色油(1.3 g，60％收率)。

步骤2  4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸甲酯

将NaN₃(481mg，7.4mmol)和5-[1-氯-2，2，2-三氟-亚乙-(Z)-基氨基]-4′- 甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(1.3g，3.7mmol)在10ml无水ACN中的混合物 在RT搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的Na₂CO₃水溶液，用乙酸乙 酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空 中浓缩。将得到的粗制的4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸 甲酯(1.34g，99％收率)直接用于下一个步骤。

步骤3  4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸

向4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸甲酯(3.7mmol， 1.34g)在50ml THF中的搅拌溶液中加入LiOH.H₂O(18.5mmol，776.3mg) 在12mL水中的溶液。将反应混合物加热回流3.5小时然后冷却至RT。 在减压下除去溶剂，通过加入2N HCl水溶液将液体残留物的pH调节至 2.0。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且通过无水Na₂SO₄干燥合并的乙酸乙 酯层，并且在真空中浓缩，得到4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基 -3-甲酸，为浅黄色固体(1.25g，97％收率)。

步骤4  4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

使用实施例3的步骤4的程序，使4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)- 联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺与2-甲氧基-1-甲基-乙基胺反 应，得到4′-甲基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸。MS(M+H)＝ 420。

除了在步骤1中使用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5- 氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯并且在步骤4中使用C-(5-甲基-吡嗪-2- 基)-甲基胺代替2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，类似地制备N-(5-甲基-吡嗪-2- 基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，MS (M+H)＝455。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例5：4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基- 乙基)-酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案Q中。

方案Q

步骤1  5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯

在RT向5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(3.672mmol，884.9mg) 和吡啶(36.7mmol，3mL)在8mL无水CH₂Cl₂中的搅拌溶液加入乙酸酐 (7.3mmol)。将混合物在RT搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。 将有机层用饱和CuSO₄水溶液，盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥，过滤 并且在真空中浓缩，得到5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(定量 的收率)，其直接用于下一个步骤。

步骤2  4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸甲酯

在RT将四氯硅烷(10.07mmol，2mL)、NaN₃(30.21mmol，1.96g)和 5-乙酰基氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯(3.36mmol，950.9mg)在10ml 无水乙腈中的混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的Na₂CO₃水溶 液中并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水 Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。所得的粗制的4′-甲基-5-(5-甲基- 四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸甲酯直接用于下一个步骤(880mg，85％收率)。

步骤3  4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸

向4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸甲酯(1mmol，308mg) 在10ml THF中的搅拌溶液加入LiOH.H₂O(5mmol，210mg)在2mL水中 的溶液。将反应混合物加热回流3.5小时然后冷却至室温。在减压下除去 溶剂并且通过加入2N HCl水溶液将液体残留物的pH调节至2.0。将混合 物用乙酸乙酯萃取，通过无水Na₂SO₄干燥合并的乙酸乙酯层，并且在真 空中浓缩，得到4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸，为白色固体 (279mg，95％收率)。

步骤4  4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺

在RT向4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(0.3402mmol， 100mg)，HOBt(0.6804mmol，91.9mg)，2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(0.4083 mmol，43μL)和NMP(1.0206mmol，112μL)在CH₂Cl₂(1mL)和DMF(0.5 mL)中的搅拌溶液加入EDCI(0.6804mmol，130.4mg)，并且将混合物在RT 搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯萃取并且用2N NaOH水溶液，1N HCl 水溶液，盐水洗涤有机层，通过无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓 缩。通过急骤柱色谱法纯化残留物，用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到 4′-甲基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-联苯基-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺 (白色粉末，90％收率)。MS(M+H)＝366。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例6：3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙 基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案R中。

方案R

步骤1  3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.7g，2.89mmol，来自制 备2)，2，2-二氟丙酸(0.370g，2.89mmol)，EDCI(4.34mmol)和HOBt(4.34 mmol)和NMM(14.45mmol)加入到25mL乙腈中。将反应混合物在RT搅 拌21小时，之后在减压下除去乙腈。在水和EtOAc之间分配残留物，并 且将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在减压下浓缩。通 过急骤色谱法(EtOAc/己烷35∶1)纯化残留物，得到0.630g3-(2，2-二氟-丙 酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，为白色固体，MS(M+H)＝ 335。

步骤2  3-(1-氯-2，2-二氟-亚丙基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将3-(2，2-二氟-丙酰基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(0.630g， 1.88mmol)和三苯基膦(0.989g，3.77mmol)加入15mL CCl₄中。将反应混 合物加热至95℃并且在氮气下搅拌48小时。过滤反应混合物，并且在减 压下浓缩滤液，得到0.612g的3-(1-氯-2，2-二氟-亚丙基氨基)-5-(5-甲基-吡 啶-2-基)-苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化而直接用于下一个步骤。

步骤3  3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将3-(1-氯-2，2-二氟-亚丙基氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 (0.611g，1.732mmol)和NaN₃(0.225g，3.464mmol)加入到10mL乙腈中， 并且在RT将混合物搅拌90分钟。在减压下除去溶剂，在水和EtOAc之 间分配残留物。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且在减 压下浓缩，得到0.605g3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2- 基)-苯甲酸甲酯，为白色粉末，MS(M+H)＝360。

步骤4  3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸

将3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 (0.605g，0.68mmol)加入甲醇(10mL)、二氯甲烷(2mL)和3N NaOH水溶液 (0.5mL)的混合物。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后在减压下除去 溶剂。将液体残留物用水稀释并且通过加入1N HCl酸化至pH5。将得到 的混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)， 过滤并且在减压下浓缩，得到0.552g的3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1- 基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。

步骤5  3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

使用实施例5的步骤4的程序，使3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1- 基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸与(R)-2-氨基-丙-1-醇反应，得到3-[5-(1，1- 二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)- 苯甲酰胺，MS(M+H)＝403。

除了在步骤4中使用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺代替(R)-2-氨基-丙 -1-醇，类似地制备3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲 基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝451。

除了在步骤4中使用1-吡嗪-2-基-乙基胺代替(R)-2-氨基-丙-1-醇，类 似地制备3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪 -2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝451。

除了在步骤4中使用环丙基胺代替(R)-2-氨基-丙-1-醇，类似地制备 N-环丙基-3-[5-(1，1-二氟-乙基)-四唑-1-基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺， MS(M+H)＝385。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例7：3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基 甲基)-苯甲酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案S中。

方案S

步骤1  3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯甲酸甲酯

将3-氨基-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.5g，5.71mmol，来自制备 2)和Et₃N(2.39mL，17.13mmol)溶解到30mL二氯甲烷中并加入异丁酰氯 (72mL，6.85mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时，然后在水和二氯甲 烷之间进行分配。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且在减压下浓缩， 得到1.29g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝ 333。

步骤2  3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯

将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-异丁酰基氨基-苯甲酸甲酯(1.90g，5.71mmol) 溶解在乙腈中并且加入NaN₃(3.71g，5.71mmol)和SiCl₄(1.64mL，14.28 mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时，然后倒入冷的饱和NaHCO₃水溶液中。将得到的混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO₄)， 过滤并且在减压下浓缩，得到1.84g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑 -1-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝358。

步骤3  3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸

将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.84g，5.14 mmol)溶解在MeOH(15mL)，水(2mL)和THF(2mL)的混合物中并且加入 LiOH308mg，12.86mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，通过加入 1N HCl使pH为中性，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)， 过滤并且在减压下浓缩，得到1.70g3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑 -1-基)-苯甲酸，Mp＝179.5-181.2℃，MS(M+H)＝344。

步骤4  3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺

将3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酸(650mg，1.89 mmol)，C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺(233mg，1.89mmol)，EDCI(362mg， 1.89mmol)，HOBt(255mg，1.89mmol)和Et₃N(1.32mL，9.45mmol)加入 10mL二氯甲烷中。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后在水和二氯 甲烷之间进行分配。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且在减压下浓 缩。通过急骤柱色谱法(80-100％EtOAc/己烷)纯化得到的残留物，得到492 mg3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)- 苯甲酰胺，MS(M+H)＝449。

除了在步骤4中使用1-吡嗪-2-基-乙基胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲 基胺，类似地制备3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(1-吡嗪-2- 基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝449。

除了在步骤4中使用3，5-二氟-吡啶-2-基甲基胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2- 基)-甲基胺，类似地制备3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟-吡啶-2-基甲 基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp＝80.0-82.0℃。

除了在步骤4中使用(S)-2-羟基-1-甲基-乙基胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2- 基)-甲基胺，类似地制备3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙 基)-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp＝124.0-125.0℃。

除了在步骤4中使用环丙基胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺，类似 地制备3-(5-氯-吡啶-2-基)-N-环丙基-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺，Mp ＝107.0-108.0℃。

除了使用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-(5-氯- 吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，类似地制备3-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡 嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝429。

除了在步骤1中使用3-甲基-丁酰氯代替异丁酰氯，类似地制备3-(5- 氯-吡啶-2-基)-5-(5-异丁基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰 胺，MS(M+H)＝463。

除了在步骤1中使用5-氨基-4′-甲基-联苯基-3-甲酸甲酯代替3-氨基 -5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，类似地制备5-(5-异丙基-四唑-1-基)-4′-甲 基-联苯基-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，Mp＝152-154.5℃。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例8：2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲 基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

该实施例中采用的合成程序略述于下面的方案T中。

方案T

步骤1  2-氟-5-异丁酰基氨基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将5-氨基-2-氟-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(560mg，1.9mmol) 溶解在20mL二氯甲烷中并且将混合物冷却至0℃。加入异丁酰氯(221 mg，2.1mmol)和三乙胺(575mg，5.7mmol)，并且将混合物在0℃搅拌30 分钟。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，通过Na₂SO₄干 燥，过滤并且在减压下浓缩，得到690mg(99％)2-氟-5-异丁酰基氨基-3-(5- 甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。

步骤2  2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

将2-氟-5-异丁酰基氨基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(690mg， 1.89mmol)，NaN₃(1.1g，17mmol)和SiCl₄(964mg，5.67mmol)加入到20 mL乙腈中，将反应混合物回流18小时。将反应混合物冷却至RT并且在 减压下浓缩。将残留物溶解在饱和NaHCO₃水溶液中，并且将所得的混合 物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤 并且在减压下浓缩，得到610g(83％)2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲 基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯。

步骤3  2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯

在0℃将2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲 酯(500mg，1.28mmol)，溴化5-甲基-吡啶基-锌(3.1mL的0.5M THF溶 液(Combi-block Inc.，San Diego CA，USA))和四(三苯基磷杂环戊二烯)钯 (148mg，0.128mmol)加入10mL THF。将反应混合物在0℃搅拌2小时， 然后在减压下除去溶剂。通过急骤色谱法(在己烷中15-35％EtOAc)纯化残 留物，得到280mg(62％)2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2- 基)-苯甲酸甲酯。

步骤4  2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸

使用实施例7的步骤3的程序，将2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5- 甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯水解为2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5-甲基 -吡啶-2-基)-苯甲酸。

步骤5  2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

使用实施例7的步骤4的程序，使2-氟-5-(5-异丙基-四唑-1-基)-3-(5- 甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸与C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲基胺反应，得到2-氟 -5-(5-异丙基-四唑-1-基)N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)- 苯甲酰胺，MS(M+H)＝447。

在表1中显示了通过上述程序制备的其它化合物。

实施例9：剂型

如下表中所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。如表中使用的 “活性成分”或“活性化合物”是指式I化合物中的一种或多种。

用于经口给药的组合物

成分 ％重量/重量 活性成分 20.0％ 乳糖 79.5％ 硬脂酸镁 0.5％

将成分混合并分配到胶囊中，每一胶囊含有约100mg；一个胶囊将接 近总的每日剂量。

用于经口给药的组合物

使用溶剂例如甲醇将成分合并并且造粒。然后将制剂干燥并且通过适 当的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。

用于经口给药的组合物

成分 量活性化合物 1.0g 富马酸 0.5g 氯化钠 2.0g 羟苯甲酸甲酯 0.15g 羟苯甲酸丙酯 0.05g 粒状糖 25.5g 山梨醇(70％溶液) 12.85g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g 增香剂 0.035ml 着色剂 0.5mg 蒸馏水 适量至100ml

将成分混合以形成用于经口给药的混悬剂。

肠胃外剂型

成分 ％重量/重量 活性成分 0.25g 氯化钠 适量以使得等渗 注射用水 100ml

将活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在搅拌的情况下加入足 够量的氯化钠以使得溶液等渗。将溶液用注射用水的剩余部分补足重量， 通过0.2微米膜过滤器过滤并且在无菌条件下包装。

栓剂剂型

成分 ％重量/重量 活性成分 1.0％ 聚乙二醇1000 74.5％ 聚乙二醇4000 24.5％

将成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且倾倒到模具中，所述模具 含有2.5g的总重量。

局部剂型

成分 克 活性化合物 0.2-2 Span60 2 Tween60 2 矿物油 5 矿脂 10 羟苯甲酸甲酯 0.15

羟苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01 水 适量100

将除水以外的所有成分合并，并且在搅拌的情况下加热到约60℃。然 后在剧烈搅拌的情况下，在约60℃加入足够量的水以将成分乳化，然后 加入水适量约100g。

鼻喷剂剂型

制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷剂制 剂。此制剂任选含有非活性成分如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖 等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷剂制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，所 述鼻喷雾计量泵每次致动典型递送约50-100微升的制剂。典型的剂量方 案为每4-12小时2-4次喷雾。

实施例10：P2X₃/P2X_2/3FLIPR(荧光成像板读取器(Fluorometric  Imaging Plate Reader))试验

将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X₃或人P2X_2/3受体亚单位转染，并 且在烧瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，将细胞从其烧瓶中释放， 离心，并且以2.5×10⁵细胞/ml再悬浮于营养培养基中。将细胞以50,000 细胞/孔的密度等分到黑壁(black-walled)96-孔板中，并且在5％CO₂中 在37℃温育过夜。在实验当天，将细胞在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank’s 平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl₂，2.5mM羧苯磺胺；FB)中洗涤。 每一个孔接收100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[2μM最终浓度]。 在于37℃的1小时染料负载温育以后，将细胞用FB洗涤4次，并且在每 一个孔中留下最终75μl/孔的FB。

将测试化合物(以10mM溶解在DMSO中，并且顺次地用FB稀释)或 赋形剂加入到每一个孔(25μl的4X溶液)中，并且使其在RT平衡20分钟。 然后将板放入FLIPR中，并且在加入100μl/孔的激动剂或赋形剂之前，历 时10秒得到基线荧光测量结果(在488nm激发并且在510-570nm发射)。 激动剂是产生1μM(P2X₃)或5μM(P2X_2/3)的最终浓度的α，β-meATP的2X 溶液。在加入激动剂以后，以1秒的间隔测量荧光另外2分钟。对FLIPR 测试板的每一个孔最终加入离子霉素(5μM，最终浓度)以建立细胞生存力 以及染料结合的胞质钙的最大荧光。测量响应于α，β-meATP加入的峰值荧 光(在不存在和存在测试化合物的情况下)，并且使用非线性回归产生抑制 曲线。将PPADS，一种标准P2X拮抗物，用作阳性对照。

使用以上试验，表1的化合物全部被测定为对于P2X3受体是活性的。 对于P2X3，大部分化合物具有在约6.0至约8.8之间的IC50。对于P2X3， 许多化合物具有在约8.0至约8.8之间的IC50。例如，5-(5-异丙基-四唑-1- 基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺表现出约8.8的 IC50。

使用以上试验，表1的化合物全部被测定为对于P2X2/3受体是活性 的。对于P2X2/3，大部分化合物具有在约5.5至约8.1之间的IC50。对于 P2X2/3，许多化合物具有在约7.0至约8.1之间的IC50。例如，5-(5-乙基- 四唑-1-基)-4′-甲基-联苯基-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺表现出约81的 IC50。

实施例11：对于哮喘和肺功能的体内试验

通过标准免疫方案将BALb/cJ小鼠免疫化。简要地，在第0天和第14 天用在明矾中的卵清蛋白(OVA；10μg)将小鼠(N＝8只/组)腹膜内免疫化。 然后在第21和22天用气溶胶化的OVA(5％)刺激小鼠。动物全部在第20 天开始接收赋形剂(经口)或本发明化合物(100mg/kg，经口)。

在第23天使用Buxco系统评价肺功能，以测量响应于气溶胶乙酰甲 基胆碱刺激的PenH。然后在研究的最后将小鼠安乐死并且收集血浆样品。

实施例12：体积诱导的膀胱收缩试验

将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动 物气管切开，并且将颈动脉和股静脉插管以分别用于血压测量和药物递 送。进行剖腹术，并且将输尿管结扎并且接近结扎部横切。将外尿道用丝 缝线结扎，并且经由圆顶(dome)将膀胱插管用于盐水输注和膀胱压力测 量。

在15-30分钟的稳定期以后，以100μl/min对膀胱输注RT盐水，直 至观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBC)为止。然后将输注速率降低到 3-5μl/min历时30分钟，之后将膀胱排空并且允许休息30分钟。如所指 示地进行所有随后的输注，不同之处在于将较慢输注速率维持仅15分钟 而非30分钟。重复膀胱填充和排空循环，直至阈体积(threshold  volume)(TV；触发第一排尿膀胱收缩所需的体积)对于两个连续基线而言变 化小于10％并且收缩频率对于在较慢输注速率之后的10分钟时期而言在2 次收缩之内。一旦建立可重现的TV和VIBC，就将膀胱排空并且在开始 下一次预定输注之前3分钟对动物按剂量施用药物或赋形剂(0.5ml/kg， i.V.)。

实施例13：福尔马林疼痛试验

将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)放置在单独的有机玻璃 (Plexiglas)圆筒中，并且使其适应测试环境30分钟。以5ml/kg将赋形剂， 药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)皮下给药。在按剂量施用15分钟以后，使 用26-号针将福尔马林(5％，在50μl中)注射到右后爪的趾面中。立即将大 鼠放回到观察室中。围绕所述室放置的镜子允许不受妨碍地观察注射福尔 马林的爪。由使用自动化行为计时器的不知情观察者记录每一只动物的伤 害防御(nociphensive)行为的持续时间。以5分钟为间隔(bin)分别记录后爪 舔舐和摇动/举起，总计60分钟。从时间0至5分钟以秒计的花费在舔舐 或摇动上的时间总和被认为是早期阶段，而后来的阶段被认为是从15至 40分钟花费在舔舐或摇动上的秒数的总和。收集血浆样品。

实施例14：结肠疼痛试验

在动物护理机构中，在每个笼子中收容1-2只成年雄性Sprague-Dawley 大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)。用腹膜内给药的戊巴比妥钠(45 mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并稳固在外部斜肌肉系统中以进行肌 电图(EMC)记录。将电极引线(electrode lead)皮下隧通并且在颈的项处外 置，以用于将来使用。在外科手术以后，将大鼠分别收容并且允许在测试 之前复原4-5天。

通过在挠性管周围系住的7-8cm长的挠性胶乳气球的压力控制膨胀， 将下行结肠和直肠扩张。将气球润滑，经由肛门插入到结肠中，并且通过 将气球导管捆到尾的基部而锚固。通过对常压空气储器开启螺线管闸 (solenoid gate)而实现结肠直肠膨胀(CRD)。结肠内压力由压力控制装置控 制并连续监测。将响应量化为内脏运动响应(VMR)，腹部和后肢肌肉系统 收缩。将由外部斜肌肉系统的收缩产生的EMG活性使用Spike2软件 (Cambridge Electronic Design)量化。每一次膨胀试验持续60秒，并且对于 在膨胀前20秒(基线)，在20秒膨胀过程中以及在膨胀以后20秒量化EMG 活性。将高于基线的在膨胀期间记录计数的总数量的增加定义为响应。在 任何治疗之前的有意识的未服镇定剂的大鼠中得到对于CRD(10，20，40 和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定基线响应。

评价化合物对最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏感性模型中的 结肠膨胀的响应的影响，所述结肠超敏感性模型由用插入到约6cm的深 度的管饲针灌输到结肠中的酵母聚糖(1mL，25mg/mL)的结肠内处理产 生。实验组各自由8只大鼠构成。

急性内脏伤害感受：为了测试药物对急性内脏伤害感受的效果，在基 线响应建立以后给药3个剂量的药物，赋形剂或阳性参照(吗啡，2.5mg/kg) 中的一个；在随后的60-90分钟内跟踪对于膨胀的响应。

内脏超敏感性：为了测试在用酵母聚糖结肠内处理以后药物或赋形剂 的效果，在建立基线响应以后进行结肠内处理。在4小时时的药物测试之 前，评估对膨胀的响应以建立超敏感性的存在。在酵母聚糖处理的大鼠中， 在酵母聚糖处理以后4小时进行3个剂量的药物，赋形剂或阳性参照(吗啡， 2.5mg/kg)中的一个的给药，并且在随后的60-90分钟内跟踪对于膨胀的响 应。

实施例15：患有坐骨神经慢性收缩损伤的大鼠中的冷异常性疼痛

本发明化合物对冷异常性疼痛的效果使用大鼠中神经性疼痛的慢性收 缩损伤(CCI)模型确定，其中在具有金属板底面和深度为1.5-2.0cm的水的 冷水浴中，在3-4℃的温度测量冷异常性疼痛(Gogas，K.R.等，痛觉缺失 (Analgesia)，1997，3，1-8)。

具体地，将CCI大鼠麻醉；定位坐骨神经的三叉部(trifurcation)并且在 接近所述三叉部的坐骨神经周围圆周地放置4根结扎线(4-0，或5-0加铬 肠线)。然后允许大鼠从外科手术恢复。在外科手术4-7天以后，通过下列 方法对大鼠进行冷诱导的异常性疼痛的初始评估：将动物单个放置在冷水 浴中，并且记录在1分钟时期内受伤的爪抬起的总次数：受伤的爪被抬出 水外。没有记录与运动或身体再定位相关的爪抬起。在外科手术之后4-7 天表现出每分钟5次以上抬起的大鼠被认为显示出冷异常性疼痛并且被用 于随后的研究中。在急性研究中，在测试前30分钟，将赋形剂，参比化 合物或本发明的化合物皮下给药(s.c.)。在下列方案的最后口服剂量以后的 14，20或38h，确定本发明化合物的重复给药对冷异常性疼痛的效果：以 ～12h间隔(BID)将赋形剂，参比或本发明化合物经口(p.o.)给药，历时7天。

实施例16：C3H/HeJ小鼠中的癌骨痛(Cancer Bone Pain)

在将2472肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的远端股骨以后，在第7 天和第18天之间确定本发明化合物对骨痛的效果。

具体地，根据ATCC推荐生长并保持NCTC2472肿瘤细胞(American Type Culture Collection，ATCC)，所述肿瘤细胞之前显示在髓内注射以后在 骨中形成溶解损害。将约10⁵个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠中的 远端股骨的髓腔中。在约第7天开始，对小鼠评估自发防伤害行为(畏缩& 警觉)，触诊引起的防伤害行为(畏缩&警觉)，强迫性走动(ambultory)警觉 和肢使用(limb use)。本发明化合物的效果在第7天-第15天的单次急性 (s.c.)给药以后确定。另外，在第7，9，11，13和15天的第一剂量的1小时 内确定从第7天至第15天的本发明化合物的重复(BID)给药的效果。

尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员 应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变 化并且可以进行等价物取代。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形， 材料，物质组成，方法，工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有 的这种更改都意欲在后附的权利要求的范围之内。