法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-06-11
授权
授权
2013-09-18
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K35/20 申请日:20130520
实质审查的生效
2013-08-21
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种药用活性成分在制备药物中的应用,尤其涉及獐宝在 制备药物中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
獐宝属于名贵稀有药材,是从哺乳期幼獐腺胃中取出的乳积块。据《本 草纲目》记载,獐宝性温,味甘平,有健脾和胃、消食导滞、强身延年之 功效。
经检测分析,獐宝的蛋白质含量达39%,同时含有牛黄酸和苏氨酸等 17种氨基酸,其中7种为人体必需的氨基酸,且含量高于一般的奶制品, 其中以谷氨酸、脯氨酸、缬氨酸和赖氨酸的含量尤高;无机元素分析的结 果表明,獐宝的钙质含量较高,每100克干粉含959.5mg,铜、锰的含量为 其它食品的数倍,锌、镁的含量与奶制品相当,獐宝含免疫球蛋白量高达 28.5%。
通过对实验小鼠的研究证明,獐宝可提高小鼠胃蛋白酶的活力,并可 非常显著地提高脾虚小鼠血清胃泌素含量。对小鼠小肠推进功能的测定显 示,獐宝可明显促进小肠蠕动。獐宝的传统应用为促进消化功能和治疗消 化不良症。
胃癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率在我国皆居于恶性肿 瘤的前列。胃粘膜上皮细胞的癌变是一个渐进过程,常经历多年的持续胃 癌癌前病变阶段,有些病人最终会演变为胃癌。因此预防或治疗胃癌前期 病变,阻止癌前病变转化为恶性胃癌是防治胃癌的一个重要途径,对于降 低我国癌症发病率和病人死亡率具有重要意义。本发明人经过锐意研究, 尤其是对于獐宝在胃癌前期病变的治疗作用及治疗机理的研究发现,獐宝 可以很好地防治胃癌前期病变进而预防胃癌的发生,拓宽了獐宝的应用领 域,也为胃癌的预防和治疗提供了新的治疗方案。
发明内容
按照本发明的第一方面,提供獐宝在制备用于预防或治疗胃癌前期病 变的药物中的用途。
按照本发明的另一方面,提供含有獐宝的药物组合物,由活性成分獐 宝与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成。
本发明的獐宝可以采用本领域公知的方法获得,例如驯养繁殖三代以 上的乳獐在吮吸獐奶后胃部,尤其是皱胃(腺胃)会中形成乳白色固体或半固 体块状物,经手术取出后干燥即得。
本发明所具体采用的獐宝均为市售产品。
本发明所述的药物组合物中獐宝可以作为第一活性剂,药物组合物中 还可以含有第二活性剂,第二活性剂选自党参、白术、茯苓、薏苡仁、橘 络、人参、黄芪、虫草菌丝。
本发明所述药物组合物的最小剂量单元所含獐宝的量为30mg。
本发明的产品包括含有獐宝的涉及预防和/或治疗胃黏膜癌前病变、防 治胃癌相关应用的药品和保健品。
本发明还涉及预防和/或治疗其它粘膜如膀胱、宫颈、子宫、小肠或大 肠、口腔、鼻咽、食管等的癌前病变的药物组合物和制药用途。
本发明的药物组合物可以制成适于人或动物使用的任何剂型。给药途 径可为肠道或非肠道途径,如:口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、 鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以 是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液 和胶体溶液)、乳剂、微乳、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、 滴眼剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂等;固体制剂可以是片剂(包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片等)、胶囊剂(包括硬胶囊、 软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉) 雾剂、喷雾剂等;半固体制剂可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。制剂可以 制成普通制剂、也可以是缓释剂、控释剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
本发明的剂型可使用药物制剂工艺学中惯常使用的任何方法生产,没 有特别限制。
本发明人采用化学致癌物诱导大鼠胃粘膜良性增生/癌前病变/胃恶性 癌症模型,研究了獐宝抑制化学致癌物两导的大鼠胃粘膜良性增生→胃黏 膜癌前病变→胃恶性肿瘤的发生发展过程、预防胃癌前病变和恶性胃癌发 生的作用,证明獐宝可以明显抑制胃粘膜的肠上皮化生,减轻胃基底细胞 的不典型增生等癌前病变,减少胃肿瘤生长,减少恶性肿瘤发生率。证明 了獐宝有防治胃癌前期病变,预防胃恶性癌发生的作用。
本发明经大鼠试验证明,獐宝能够提高化学致癌物诱导的大鼠体重, 抑制胃黏膜细胞增生,降低胃黏膜癌前病变不典型增生、肠上皮化生的发 生率,减少胃恶性肿瘤发生率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1:獐宝水溶液的制备
本发明中的药物有效成分獐宝可以采用本领域公知的方法获得,例如 驯养繁殖三代以上的乳獐在吮吸獐奶后胃部,尤其是皱胃(腺胃)会中形成乳 白色固体或半固体块状物,经手术取出后干燥即得。
1.选一头十二日龄的驯养繁殖三代以上的乳獐以獐乳人工授乳饲养。三 小时后,该乳獐腺胃部位可摸到硬块;
2.将乳獐麻醉消毒,带入无菌手术室,固定于手术台,进行活体手术, 剖开腺胃,取出乳白色固体或半固体块状物,干燥、粉碎,过200目筛, 即获得能够用于本发明使用的獐宝。
3.獐宝水溶液剂量:大鼠等效剂量=人一日剂量*0.018*5(人标准体重 70公斤计算),等效剂量的0.5倍作为小剂量,等效剂量为中剂量,两倍 为大剂量。獐宝水溶液以4℃冰箱中保存,使用时加热至15℃左右使用。
本发明中的药物有效成分獐宝也可以市售产品,以下实验例所用獐宝 即为市售产品。
实验例
分组:清洁级Wistar雄性大鼠42只,体重在180g-220g之间。在实验 室适应性喂养7天,室温控制在18-25℃之间,显示正常生长后禁食不禁水 12小时再称重,用随机法和随机区组分组法,将大鼠分为空白组8只、模 型组34只,对模型组采用MNNG溶液自由饮用合饥饱失常造模,从模型 组随机选取2只大鼠,进行剖腹取胃观察胃粘膜的情况,确认造模成功后, 将32只大鼠随机分为模型对照组、獐宝小剂量组、中剂量组、大剂量组, 每组各8只。
胃癌前病变(PLGC)大鼠造模:采用以MNNG为主要因素,联合其 他方法的造模方法造模。采用MNNG自由饮水法配合抑酸、饥饱失常及脱 氧胆酸钠、乙醇灌胃法联合造模。先把MNNG用蒸馏水配制为1g/L浓度 的储存液,每周配置一次,避光、冷藏保存,装入贴有黑色避光纸的饮水 瓶,供大鼠自由饮用。除空白组大鼠以外,其余各组大鼠词料中加用0.03% 的盐酸雷尼替丁,给予饥饱相间喂养,进食2天,禁食1天,进食2天后 的当天下午用20mmol/L脱氧胆酸钠溶液以剂量10mL/kg灌胃;禁食1天 的当天下午,用40%乙醇10mL/kg灌胃,持续16周。空白组给予等量生 理盐水灌胃,普通标准词料。于造模第16周末,从模型组大鼠中随机抽取 2只大鼠,取胃窦及胃体组织各一块后,用常规苏木素一伊红染色,用20% 福尔马林固定后,光镜下观察到2只大鼠的胃粘膜均有萎缩,且出现肠化 和不典型增生变化,以确认成功复制模型。
给药:造模16周后獐宝水溶液以25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg剂量 灌胃,每日1次,空白组、模型对照组给予10ml/kg生理盐水灌胃,每日1 次,治疗组用药时间均为12周。
HE染色标本采集:处死大鼠后,剖腹取胃,距贲门和幽门1.5cm离断 取出全胃,在胃大弯侧剖开全胃,取0.2×2.0cm长条形胃组织,迅速置于 4%多聚甲醛溶液中固定24h后,石蜡包埋,备HE染色,光镜下观察胃黏 膜的变化。
实验结果
1、一般情况与体重
空白组大鼠神态自如、精力良好,灵活喜动,皮毛光泽,饮食正常; 模型对照组大鼠精神萎靡,疲于动弹,皮毛凌乱欠光泽,饮食减少,用药 组大鼠均有不同程度的活动及饮食增多,体重增加,皮毛欠光泽,一般状 态较空白组大鼠神态、精力欠佳,而其他表现强于模型对照组。
表1:实验大鼠12周末体重改变情况
注:与空白组比较*P<0.01,与模型对照组相比**P<0.05,***P<0.01。
2、胃黏膜病理
(1)肉眼观察
模型组大鼠胃壁较薄,弹性较差,欠光泽,无粘液,黏膜呈苍白色或 灰白色,部分粘膜外观散在出血点及细颗粒样改变;空白组大鼠胃壁弹性 良好,有光泽,黏膜表面平整光滑,被覆粘液较多,黏膜呈粉红色;中药 低、中、高剂量组胃壁弹性较好,黏膜呈淡红或暗红色,皱襞相对较深, 可见少量粘液附着。
(2)HE染色显微镜观察
空白组:胃黏膜上皮完整,细胞形态均一,固有膜内腺体排列整齐紧 密,散见少量的淋巴细胞,胃体及胃窦部未见明显的炎细胞浸润。
模型对照组:胃黏膜部分腺体萎缩消失,部分腺体出现背靠背或共壁 现象,胃小凹延长,固有层内可见炎细胞浸润,浸润可深达黏膜肌层,部 分粘膜可见淋巴细胞聚集及淋巴滤泡形成,血管增生,胃窦部腺体排列紊 乱增生明显,基底部腺体上皮增生,可见杯状细胞,核深染甚至双核,有 中度非典型性增生和肠上皮化生。
獐宝低剂量组:胃黏膜腺体排列相对较整齐,细胞形态较均一,腺上 皮和腺管分界清楚,部分腺体可见萎缩、肠化,炎细胞浸润主要局限于黏 膜浅层,固有腺体保持完整。
獐宝中剂量组:胃体、胃窦部粘膜炎症较模型组、獐宝低、高剂量组 轻,镜下可见水肿、充血和上皮坏死细胞脱落、淋巴细胞和炎细胞浸润, 部分可见少量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。
獐宝高剂量组:大鼠胃黏膜上皮较模型组完整,细胞形态比较均一, 固有膜内腺体排列比较齐密,散见少量的淋巴细胞,腺上皮和腺管分界清 楚,炎细胞浸润主要局限于黏膜浅层。
(3)统计
獐宝低剂量组较模型组黏膜病变轻,萎缩性病灶范围小、程度轻,4例 腺上皮异型增生(增生为轻、中度2例,中、重度2例),5例肠上皮化 生。獐宝中剂量组较模型组黏膜病变轻,萎缩性病灶范围小、程度轻,4例 腺上皮异型增生(增生为轻、中度3例,中、重度1例),4例肠上皮化 生。高剂量组黏膜异型增生和肠上皮化生改善较中、低剂量组明显,3只 尚有异型增生(1只中度,2只轻、中度),4只肠上皮化生。空白组未见异 型增生和肠上皮化生及胃黏膜萎缩病变。模型组黏膜病变未见恢复,且有 加重趋势,表现为萎缩灶范围加大,异型增生程度加重(其中轻度3只, 中度4只,重度1只),肠上皮化生例数增加为5只。
表2:实验大鼠12周末胃粘膜改变情况
结果表明:獐宝水溶液具有改善胃癌前病变大鼠一般情况,提高体重, 预防和治疗胃癌前病变、减少恶性胃癌发生率的作用。
机译: 包含维甲酸的化合物在制备药物和药物组合物中的用途,所述药物和药物成分用于预防和治疗非增殖性糖尿病性视网膜病变
机译: 包含维甲酸的化合物在制备药物和药物组合物中的用途,所述药物和药物成分用于预防和治疗非增殖性糖尿病性视网膜病变
机译: 用于上皮伤口预防和治疗的药物组合物,免疫调节药物组合物,药物组合物,杀虫剂,杀虫剂组合物,凝集素KM +杀虫剂在瘢痕形成中的用途,凝集素KM +在制备免疫调节药物中的用途,凝集素KM +的用途在制备抗菌药物中,凝集素KM +在抗病毒药中的应用,凝集素KM +在抗真菌药中的应用,凝集素KM +在抗寄生虫药中的应用,表达方法,DNA载体,重组生物,核苷酸序列,抗体,蛋白质和核外基因