一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种重要的医药、农药和染料中间体间三氟甲基苯乙酮的合成方法。以间三氟甲基苯胺为起始原料，先重氮化制成重氮盐，然后控制pH在4~4.5，温度在0~5℃，并在铜盐的催化下与乙醛肟偶合，偶合物经有机物溶剂萃取后用盐酸水解得间三氟甲基苯乙酮。该方法生产的间三氟甲基苯乙酮总收率在70%以上。本发明反应条件简单，收率高，污染较小，可工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体是一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法。      

背景技术

间三氟甲基苯乙酮（3'-(Trifluoromethyl)acetophenone）简称TFAP，淡黄色液体，主要用于医药、农药和染料等领域。它是合成甲氧基丙烯酯类化合物肟菌酯(Trifloxystrobin，商品名Flint)的关键中间体，同时也是合成医药、染料的重要原料。其关键下游产品肟菌酯是一种新型高效、安全、广谱的杀菌剂，对白粉病、叶斑病有特效，还对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑星病等有很好的活性，对哺乳动物和蜂、鸟、鱼、虫等低毒，环境代谢快，因此对环境安全，无致畸、致癌、致突变作用，对遗传亦无不良影响。国内外报道的合成间三氟甲基苯乙酮的方法有：间三氟甲基苯甲氰与碘甲烷的格氏反应后再水解；间三氟甲基苯甲酸经酰氯化后和碘甲烷的镉试剂反应；间三氟甲基苯甲醛和重氮甲烷反应；间三氟甲基溴苯的格氏试剂与乙酐反应。前三种方法原料来源困难、危险性大，不易工业化；最后一种方法较易工业化，但所用的原料价格很高，不具有竞争能力。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成间三氟甲基苯乙酮的方法。该方法采用经典的重氮化、偶合加成及水解的工艺来合成目标产品间三氟甲基苯乙酮，该方法涉及到的反应温度适中，反应都在常压下进行，所有的反应都安全可控。制得的最终产品中间三氟甲基苯乙酮的含量达到99.5%以上，杂质种类少，产品质量和性能稳定。

本发明反应机理如下：

本发明提供了一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：

（1）、重氮化反应

间三氟甲基苯胺缓慢加入装有硫酸溶液的四口瓶中，然后冷却到0℃并开始滴加30%（质量浓度）NaNO₂水溶液，控制温度不高于5℃，滴完后保温搅拌1小时，制备得淡黄色重氮盐澄清液，保温待用。

（2）、偶合反应

四口瓶内加入催化剂铜盐、乙酸、50%乙醛肟水溶液及有机溶剂，搅拌并冷却。冷却到5℃以下后开始滴加上述重氮盐清液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5，温度在0~5℃。加完后升温至15℃，并搅拌1~2小时，静置分层，上层有机相用5%氨水洗至中性。

（3）水解反应

将一定浓度的盐酸加入到上述有机相中，加热搅拌回流3~5小时，冷却静置分层，上层有机相用碳酸氢钠水溶液碱洗至中性，无水硫酸钠干燥，脱溶后再减压蒸馏得淡黄色液体，即为目标产物。

所述步骤（1）中所用硫酸溶液中硫酸与间三氟甲基苯胺的摩尔比为2.0~3.0：1。重氮化反应中无机酸的一般作用有溶解芳胺、产生HNO₂和维持反应介质强酸性。当摩尔比低于2.0：1时，酸量不足，生成的重氮盐容易和未反应的芳胺发生自偶合反应而生成大量的重氮氨基化合物。而当摩尔比大于3.0：1时，过量的酸造成浪费。当摩尔比为2.0~3.0：1时，其反应选择性和收率相差无几。

所述步骤（1）中所用硫酸溶液的质量浓度为20%~25%。当所有硫酸溶液浓度小于20%时，因为酸的浓度较低，芳胺与硫酸作用转化为铵盐的速率较小，重氮化反应时间较长。当所有硫酸溶液浓度大于25%时，由于酸的浓度较高，对于铵盐水解成自由芳胺则不利，使得参与重氮化反应的自由芳胺浓度明显下降，导致重氮化反应速率降低，反应时间增加。

所述步骤（1）中所用亚硝酸钠与间三氟甲基苯胺的摩尔比为1.05~1.1：1。当NaNO₂的用量不足1.0当量时，易发生自偶合反应产生重氮氨基化合物。但是太过量的NaNO₂因能氧化和亚硝基化等而引发一系列副反应，导致下一步偶合反应收率降低。另外亚硝酸钠溶液的滴加速度也很重要，NaNO₂的加料速度，取决于重氮化反应速率的快慢，主要目的是保证整个反应过程中自始至终不缺少亚硝酸钠。投料过慢，来不及作用的芳胺会和重氮盐作用产生重氮氨基物的黄色沉淀；如果投料过快，会造成局部性亚硝酸钠过量，放热过快，难以控制，同时亚硝酸生产速率超过重氮化对其消耗速率，则使此部分亚硝酸分解损失，这样不仅浪费原料，且产生有毒、刺激性气体NO_x。因此，必须对亚硝酸钠加料速率进行控制好。

所述步骤（1）中反应温度不能高于5℃，因为一般的重氮盐在温度高于5℃时很不稳定，容易分解。

所述步骤（2）中催化剂铜盐一般为氯化亚铜、氯化铜、硫酸铜及乙酸铜等铜盐，且催化剂铜盐与间三氟甲基苯胺的摩尔比为0.05~0.15：1。重氮盐与醛肟的偶合反应一般用铜盐作催化剂。

所述步骤（2）中乙酸与间三氟甲基苯胺的摩尔比为0.2~0.6：1。乙酸的作用是在反应过程中生成乙酸钠而作为反应体系的缓冲剂。

所述步骤（2）中50%乙醛肟水溶液中乙醛肟与间三氟甲基苯胺的摩尔比为1.2~1.5：1。

所述步骤（2）中所用有机溶剂为高沸点，密度小于水且与水不互溶的惰性有机溶剂，例如：甲苯、混二甲苯等。加入该有机溶剂的作用是及时萃取生成的间三氟甲基苯乙酮肟中间体，防止其继续发生其它副反应。

所述步骤（2）在滴加重氮盐反应过程中，通过滴加30%液碱来控制反应体系pH值在4~4.5。偶合反应过程中反应体系pH值低于或高于4~4.5范围都会使反应收率明显下降。

所述步骤（2）在反应过程中，通过冰盐浴控制反应体系温度不超过5℃，一般温度控制在0~5℃。

所述步骤（3）中水解所用盐酸的浓度一般为15%~20%。盐酸浓度太低则水解反应时间较长，浓度太高则反应收率会下降。

本发明所提供的合成间三氟甲基苯乙酮的方法安全可控，且制得的最终产品杂质含量低、质量和性能稳定。

 

具体实施方式

实施例1

一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：

（1）、重氮化反应

46 g间三氟甲基苯胺缓慢加入装有280 g硫酸溶液(质量浓度20%)的四口瓶中，然后冷却至0℃并开始滴加30%NaNO₂水溶液72 g，控制温度0~5℃，滴完后保温搅拌1小时，制得淡黄色重氮盐澄清液，保温待用。

（2）、偶合反应

四口瓶内加入4.2 g氯化亚铜，10.2 g乙酸，50%乙醛肟水溶液50.5 g及100 mL甲苯，搅拌并冷却。冷却到5℃以下后开始滴加上述重氮盐清液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5，温度在0~5℃。加完后升温至15℃并搅拌，GC跟踪分析，反应完毕后静置分层，上层有机相用5%氨水洗至中性。

（3）水解反应

将90 mL浓度为20%盐酸加入到上述有机相中，加热搅拌回流，GC跟踪分析反应，水解反应完毕后静置分层，上层有机相用碳酸氢钠水溶液碱洗至中性，无水硫酸钠干燥，脱溶后再减压蒸馏得淡黄色液体37.7 g，即为间三氟甲基苯乙酮，GC分析，含量99.7%，收率70%。

 

实施例2

（1）、重氮化反应

46 g间三氟甲基苯胺缓慢加入装有280 g硫酸溶液(质量浓度25%)的四口瓶中，然后冷却至0℃并开始滴加30%NaNO₂水溶液71 g，控制温度0~5℃，滴完后保温搅拌1小时，制得淡黄色重氮盐澄清液，保温待用。

（2）、偶合反应

四口瓶内加入8.6 g乙酸铜，5.2 g乙酸，50%乙醛肟水溶液45.5 g及100 mL甲苯，搅拌并冷却。冷却到5℃以下后开始滴加上述重氮盐清液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5，温度在0~5℃。加完后升温至15℃并搅拌，GC跟踪分析，反应完毕后静置分层，上层有机相用5%氨水洗至中性。

（3）水解反应

将90 mL浓度为20%盐酸加入到上述有机相中，加热搅拌回流，GC跟踪分析反应，水解反应完毕后静置分层，上层有机相用碳酸氢钠水溶液碱洗至中性，无水硫酸钠干燥，脱溶后再减压蒸馏得淡黄色液体39.3 g，即为间三氟甲基苯乙酮，GC分析，含量99.6%，收率73%。

 

实施例3

一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：

（1）、重氮化反应

46 g间三氟甲基苯胺缓慢加入装有280 g硫酸溶液(质量浓度25%)的四口瓶中，然后冷却至0℃并开始滴加30%NaNO₂水溶液72 g，控制温度0~5℃，滴完后保温搅拌1小时，制得淡黄色重氮盐澄清液，保温待用。

（2）、偶合反应

四口瓶内加入3.9 g氯化铜，8.0 g乙酸，50%乙醛肟水溶液48.5 g及100 mL甲苯，搅拌并冷却。冷却到5℃以下后开始滴加上述重氮盐清液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5，温度在0~5℃。加完后升温至15℃并搅拌，GC跟踪分析，反应完毕后静置分层，上层有机相用5%氨水洗至中性。

（3）水解反应

将90 mL浓度为20%盐酸加入到上述有机相中，加热搅拌回流，GC跟踪分析反应，水解反应完毕后静置分层，上层有机相用碳酸氢钠水溶液碱洗至中性，无水硫酸钠干燥，脱溶后再减压蒸馏得淡黄色液体40.2 g，即为间三氟甲基苯乙酮，GC分析，含量99.6%，收率75%。

 

实施例4

一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：

（1）、重氮化反应

46 g间三氟甲基苯胺缓慢加入装有280 g硫酸溶液(质量浓度25%)的四口瓶中，然后冷却至0℃并开始滴加30%NaNO₂水溶液72 g，控制温度0~5℃，滴完后保温搅拌1小时，制得淡黄色重氮盐澄清液，保温待用。

（2）、偶合反应

四口瓶内加入4.6 g硫酸铜，8.0 g乙酸，50%乙醛肟水溶液50.0 g及100 mL甲苯，搅拌并冷却。冷却到5℃以下后开始滴加上述重氮盐清液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5，温度在0~5℃。加完后升温至15℃并搅拌，GC跟踪分析，反应完毕后静置分层，上层有机相用5%氨水洗至中性。

（3）水解反应

将90 mL浓度为20%盐酸加入到上述有机相中，加热搅拌回流，GC跟踪分析反应，水解反应完毕后静置分层，上层有机相用碳酸氢钠水溶液碱洗至中性，无水硫酸钠干燥，脱溶后再减压蒸馏得淡黄色液体42.0 g，即为间三氟甲基苯乙酮，GC分析，含量99.9%，收率78%。

 

实施例5

一种间三氟甲基苯乙酮的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，具体步骤包括：

（1）、重氮化反应

将200 L水放入重氮化釜，开启搅拌和夹套冷冻，然后缓慢放入60 Kg浓硫酸。待釜温低于30℃ 时往其中缓慢加入间三氟甲基苯胺 31 Kg。加完后继续搅拌，待物料温度低于5℃ 的条件下滴加30%亚硝酸钠溶液44.5 Kg，滴完后保温搅拌1小时，待用。

（2）、偶合反应

将3.1 Kg硫酸铜、5.4 Kg 乙酸、50%乙醛肟水溶液33.7 Kg及100 L混二甲苯放入偶合釜，开启搅拌和夹套冷冻，待物料温度在0~5℃ 之间滴加上述重氮液，并同时滴加30%液碱，控制pH在4~4.5之间。加完保温搅拌10分钟。关闭夹套冷冻，开启夹套加热，使温度升至15℃~20℃之间，保温搅拌1小时。GC跟踪分析，反应完毕后静置分层，下层水相分至萃取釜并用50 L混二甲苯萃取，将有机相合并并分至碱洗釜。将5%氨水30 L放入碱洗釜，搅拌1小时后静置分层，将上层有机相分至水解釜。

（3）水解反应

将60 L浓度为20%盐酸放入水解釜，开启搅拌、夹套蒸汽，温度控制在90℃~95℃之间，GC跟踪分析反应。水解反应完毕后冷却、静置分层，将上层有机相分至碱洗釜。开启搅拌，将10%的碳酸氢钠溶液 30 L加入碱洗釜，加完搅拌30分钟后静置分层，将上层有机相脱溶、减压蒸馏得淡黄色液体27.6 Kg，即为间三氟甲基苯乙酮，GC分析，含量99.8%，收率76%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。