一种肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液及其制备方法

摘要

一种肠溶型药用包衣聚甲基丙烯酸酯乳液及其制备方法，它采用不含APEO的反应型乳化剂和常规乳化剂组成的复合乳化体系，以甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯为反应单体，过硫酸钾或过硫酸铵为引发剂，采用预乳化聚合工艺制成，制得的乳液平均粒径为83nm，最大粒径不超过110nm，由于不含APEO和有机溶液，降低环境污染，在制药行业中具有广阔的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及一种乳液及其制备方法，尤其涉及一种肠溶型药用包衣聚甲基丙烯酸酯乳液及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

肠溶型丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸酯类单体的共聚物，主要采用乳液聚合法制得。在乳液聚合中，乳化剂对乳液的稳定性起着关键性的作用。常规乳化剂以物理吸附的作用方式吸附在乳胶粒表面，容易受到外界影响而发生解吸，降低乳液稳定性。另外，由于甲基丙烯酸的水溶性极大，多为水相成核，在水相中生成低聚物夺取周围环境的乳化剂，致使乳液的聚合稳定性较差，在反应过程中出现凝胶，甚至破乳。

由于烷基酚聚氧乙烯醚类乳化剂（APEO）具有良好的润湿性、渗透性、乳化性及分散性，因此广泛应用于乳液聚合中。但是APEO对生态环境潜在的危害已被广泛地研究和论证，主要表现在对皮肤和眼睛的刺激性、合成副产物的致癌性、生物降解代谢产物侵入人体产生的生殖影响等。早在1976年欧洲一些国家就制定法规限制使用APEO，我国一些学者亦在上世纪90年代提出对APEO禁用的意见。随着人们的生活水平和环保意识的提高，APEO的限制使用或禁用成为必然趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所得乳液具有稳定性优异、符合环保要求的特点。除此之外，本发明还要进一步提供该乳液的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，它由以下重量份的成分组成：

甲基丙烯酸                 10.8~51.5；

丙烯酸乙酯                 12.5~56.6；

复合乳化剂                 1.0~9.0；

引发剂                     0.08~0.8；

去离子水                   56.9~275.3。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述复合乳化剂是由不含APEO的阴离子型乳化剂和非离子型乳化剂以重量份比1~5：1组成。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述阴离子型乳化剂包括反应型乳化剂和十二烷基硫酸钠，其重量份比为0.5~3：1。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述反应型乳化剂为含双键的烯丙基类阴离子型乳化剂。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述反应型乳化剂选自2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠、烯丙基醚羟基丙烷磺酸钠、烯丙基聚醚硫酸盐。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述非离子型乳化剂为脂肪醇聚氧乙烯（7~30）醚。

上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液，所述引发剂为过硫酸钾或过硫酸铵。

一种制备上述肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液的方法，它按以下步骤制备：

a. 将复合乳化剂、40%~90%引发剂和40%~90%去离子水加于预乳化罐中，20℃~40℃、搅拌速度为400~1200rad/min下加入甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯混合液，预乳化0.5~4.5h，得预乳液备用；

b. 向低位反应器中加入剩余的引发剂和去离子水，升温至40℃~85℃，向反应器中滴加步骤a得到的预乳液，控制0.5~4.5h内滴加完，温度保持40℃~85℃；

c. 在40℃~85℃下保温反应0.5~3h，自然冷却至30℃~40℃，用200目滤网过滤，即得肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

本发明针对乳液聚合体系中因含有大量易溶于水的共聚单体、而引起的聚合不稳定性等问题，采用不含APEO的反应型乳化剂和常规乳化剂组成复合乳化体系，以甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯为反应单体，过硫酸钾或过硫酸铵为引发剂，采用预乳化聚合工艺合成了稳定性优异，不含APEO肠溶型聚甲基丙烯酸酯乳液，其平均粒径为83nm，最大粒径不超过110nm，而对于此体系只使用常规乳化剂的肠溶型聚甲基丙烯酸乳液的平均粒径不小于120nm。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1

a．将68.5kg去离子水，0.15kg过硫酸钾，1.7kg乳化剂2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠，1kg十二烷基硫酸钠和0.6kg脂肪醇聚氧乙烯（15）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度25℃，搅拌速度1200rad/min下加入21.3kg甲基丙烯酸和25.8kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化3.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入68.5kg去离子水和0.12kg过硫酸钾，搅拌升温至82℃并保温，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为4h；

c．82℃保温反应3h，自然冷却到40℃，用200目滤网过滤，即得固体份为27%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施例2

a．将90.8kg去离子水，0.25kg过硫酸铵，2.85kg乳化剂2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠，1.425kg十二烷基硫酸钠和1.425kg脂肪醇聚氧乙烯（7）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度20℃，搅拌速度1200rad/min下加入46.5kg甲基丙烯酸和46.5kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化4.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入136.2kg去离子水和0.08kg过硫酸铵，搅拌升温至85℃并保温，然后滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为4.5h；

c．85℃保温反应3h，自然冷却到30℃，用200目滤网过滤，即得固体份 为35%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施例3

a．将234.37kg去离子水，0.30kg过硫酸钾，2.60kg乳化剂2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠，2.80kg十二烷基硫酸钠和1.2kg脂肪醇聚氧乙烯（10）醚此处加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度30℃，搅拌速度800rad/min下加入50kg甲基丙烯酸和55kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化0.5h，得预乳液备用；

b．然后向反应器中加入26.04kg去离子水和0.11kg过硫酸钾，升温至50℃，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为2h； 

c．50℃保温反应2h，自然冷却到35℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施例4

a．将137kg去离子水，0.28kg过硫酸钾，3.20 kg乳化剂2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠，1.65kg十二烷基硫酸钠和1.60kg脂肪醇聚氧乙烯（22）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度40℃，搅拌速度1000rad/min下加入45.8kg甲基丙烯酸和54.2kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化3.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入112.54kg去离子水和0.12kg过硫酸钾，升温至82℃，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为2.5h；

c．82℃保温反应3h，自然冷却到40℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施实例5

a．将100kg去离子水，0.17kg过硫酸铵，1.7kg乳化剂2-烯丙基醚3-羟基丙烷-1-磺酸钠，1kg十二烷基硫酸钠和0.6kg脂肪醇聚氧乙烯（15）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度35℃，搅拌速度600rad/min下加入25.8kg甲基丙烯酸和30kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化3.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入36kg去离子水和0.10kg过硫酸铵，搅拌升温至80℃并保温，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为3h；

c．80℃保温反应3h，自然冷却到30℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施实例6

a．将36.9kg去离子水，0.04kg过硫酸钾，0.17 kg乳化剂烯丙基醚羟基丙烷磺酸钠，0.33kg十二烷基硫酸钠和0.5kg脂肪醇聚氧乙烯（30）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度30℃，搅拌速度400rad/min下加入10.8kg甲基丙烯酸和12.5kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化0.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入20.0kg去离子水和0.04kg过硫酸钾，升温至70℃，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为0.5h；

c．70℃保温反应0.5h，自然冷却到40℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施实例7

a．将175kg去离子水，0.72kg过硫酸钾，5.625 kg乳化剂烯丙基聚醚硫酸盐，1.875kg十二烷基硫酸钠和1.50kg脂肪醇聚氧乙烯（22）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度40℃，搅拌速度700rad/min下加入51.5kg甲基丙烯酸和56.6kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化0.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入100.3kg去离子水和0.08kg过硫酸钾，升温至60℃，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为1h；

c．60℃保温反应2.5h，自然冷却到35℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施实例8

a．将175kg去离子水，0.36kg过硫酸钾，5.625 kg乳化剂烯丙基聚醚硫酸盐，1.875kg十二烷基硫酸钠和1.50kg脂肪醇聚氧乙烯（25）醚加入到预乳化罐搅拌溶解，在温度40℃，搅拌速度700rad/min下加入51.5kg甲基丙烯酸和56.6kg丙烯酸乙酯混合液，预乳化0.5h，得预乳液备用；

b．向反应器中加入100.3kg去离子水和0.54kg过硫酸钾，升温至60℃，开始滴加步骤a所得预乳液于反应器中，滴加时间为1h；

c．60℃保温反应0.5h，自然冷却到35℃，用200目滤网过滤，即得固体份为30%的肠溶型药用辅料聚甲基丙烯酸酯乳液。

实施例9

对实施实例5得到的乳液进行粒径分析：将样品加3倍蒸馏水稀释，控制遮光比在8%~15%之间，利用LS-900激光粒径分析仪进行测定，其结果平均粒径83nm，最大粒径110nm。

依照《中国药典II部（2010版）附录》有关检测方法，对实施实例5乳液的理化指标进行测定，其结果如下表：

指标测试结果相对密度1.063黏度4 mPa·s酸度2.5炽灼残渣0.1%重金属≤百万分之一

，测试结果符合标准规定。