一种萘普西诺中间体的合成新方法

摘要

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种用浓硫酸做催化剂的酯化和醚化方法。本发明公开了一种萘普西诺中间体（s-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸-4-氯丁酯）的合成方法，即将萘普生加热溶于环己烷，加入4-氯-1-丁醇，在0-5℃第一次加入浓硫酸，回流并分水，1-4小时后冷至5℃，第二次补加浓硫酸，回流并分水1-2小时。冷至室温，反应物加入2%的氢氧化钠洗涤3次，再用水洗涤3次。经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压干燥溶剂至干，得白色结晶。该工艺使用的是环已烷环保且对员工身体健康无害，非常适合大生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种二次使用浓硫酸做催化剂的酯化和醚化方法，该方法能给企业节能减排、降低经济成本带来重大转机，同时对环境保护也具有重大意义。

背景技术

许多药物分子都有酯化基团或醚化基团，而这些基团使原来含羧基或羟基的对肠胃刺激的原药物副作用得以改善。这就需要酯化反应和醚化将其转化为酯或醚，使之能发挥疗效而不再有副作用。

现有的酯化和醚化方法有的用有毒溶剂如苯、甲苯、硫酸二甲酯，有的用昂贵的相转移催化剂等。而我们采用的是最常见最经济的浓硫酸和环已烷，既无公害，又很便宜易得且环已烷可以循环使用，少量的硫酸可以用氢氧化钠中和排放。

在很多经典的酯化和醚化反应却因产品杂质含量超标而摒弃了方便易得的浓硫酸，而我们提出的反应有三点可以避免杂质的产生：

1、低温滴加浓硫酸可避免浓硫酸的局部过浓过热引起杂质；

2、分两次滴加浓硫酸，可促使本反应完全而又避免了浓硫酸的影响；

3、用低沸点溶剂，能在温度不高（80℃）的情况下使反应完全，并能成功去除其中水分，使反应收率和产品质量得到很大的提高，也能使企业节能减排、降低经济成本。

2009年河北医科大学药学院曹亮、李慧等在中国医药工业杂志的论文《                                                萘普西诺的合成》采用了苯为溶剂的方法酯化，只对产物熔点和EMI-MS做了化验（熔程较长，只能定性，没有定量），而对其纯度没有进行考核，而且其溶剂对人血液系统有较大的毒性，无法达到大生产的要求。我们参照该文献进行实验，产品纯度仅为82%。这可能是由于一次加入较大量的浓硫酸在反应中产生诸多杂质的结果。

齐建国在河北化工2003年2期发表的《尼龙酸二乙酯的研制》，只是对酯化的一般条件如配比、温度等进行了摸索；化工中间体导刊2005年23期发表的《相转移催化合成丁酸苄酯的研究》，在试验前也用了浓硫酸作催化剂，认为酯化产率低，产品质量差、后处理工艺复杂，而只好以昂贵的相转移催化剂作催化剂、丁酸和苯甲醇为原料进行酯化反应，这主要是作者一次性地使用浓硫酸作催化剂所至；李建伟、周长智在应用化工2005年6期发表的《硅胶负载硫酸催化酯化反应研究》就发现了这个问题，把浓硫酸负载到硅胶上，避免了酯化产率低，产品质量差、后处理工艺复杂的系列问题，他的收率也不高，只有70%，而我们包括用2%氢氧化钠回收的萘普生算，收率可以达到94-96%。　　  

　　我们的发明新颖性在于使用一种低廉的成本，简单的工艺，同样能达到使用昂贵相转移催化剂才能达到的效果。首先，酯化和醚化是一种可逆的化学反应，而且正反应要相当的活化能。实验表明，反应在分水后达到一个新的平衡，继续增长反应时间和升高反应温度，只会增加副产物。在溶剂中分水后生成反应物75%～80%时达到平衡，我们将反应刚好达到平衡时，增加催化剂，酯化将得到比先前更为完全的催化，在相对多的催化剂作用下，反应会向正反应方向进行，并会逐渐达到一个新的平衡。由于反应受到较大硫酸浓度的影响时间比较短，第一次酯化酸性不强，副反应发生较少，而最后整个反应趋于完全。

发明内容

本发明提供了一项工艺稳定、操作简便、收率高、适合工业化生产的浓硫酸酯化方法，给企业节能减排、降低经济成本带来重大转机，同时对环境保护也具有重大意义。

一种萘普西诺中间体（s-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸-4-氯丁酯）的合成方法，包括以下步骤：

1、将萘普生加热溶于环己烷，加入4-氯-1-丁醇，在0-5℃的条件下，第一次加入浓硫酸，回流并分水；

2、反应1-4小时后反应达到平衡，冷却至5℃，第二次补加浓硫酸，回流并分水１小时；

3、冷至室温，反应物加入2%的氢氧化钠洗涤3次，再用水洗涤3次。经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压干燥溶剂至干，得白色结晶。2%的氢氧化钠的第1次溶液加酸至pH4，然后用环已烷抽提，蒸干溶剂，得到约6-8%投料量的萘普生原料，将原料重复利用更为经济环保。

 本发明的化学反应式如下：

本发明提及的浓硫酸为工业酸，含量≥95%。

本发明所使用的环已烷母液必须回收循环使用。其具体步骤为：真空低温回收，然后用水分仪测定出来馏分达到95%以上时回收使用。

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

1、将100g的萘普生加热溶于600ml环己烷，加入4-氯-1-丁醇50g，在0-5℃加入第一次浓硫酸7g，回流并分水，2小时后冷至5℃，第二次补加浓硫酸3g，回流并分水１小时。冷至室温，反应物分别加入2%的氢氧化钠200ml洗涤3次，再分别用水200ml洗涤3次。经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压干燥溶剂至干，得白色结晶127g。反应结束后用3次2%的氢氧化钠洗涤，第一次的氢氧化钠洗液加稀盐酸调到pH4，然后用环已烷抽提，蒸干溶剂，回收到5g的原料萘普生。收率95%，HPLC测定含量92%。

2、将100g的萘普生加热溶于600ml环己烷，加入4-氯-1-丁醇50g，在0-5℃加入第一次浓硫酸7g，回流并分水，2小时后冷至5℃，第二次补加浓硫酸3g，回流并分水１小时。冷至室温，反应物分别加入2%的氢氧化钠200ml洗涤3次，再分别用水200ml洗涤3次。经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压干燥溶剂至干，得白色结晶126g。反应结束后用3次2%的氢氧化钠洗涤，第一次的氢氧化钠洗液加稀盐酸调到pH4，然后用环已烷抽提，蒸干溶剂，回收到8g的原料萘普生。收率96%，HPLC测定含量90%。

3、将100g的萘普生加热溶于600ml环己烷，加入4-氯-1-丁醇50g，在0-5℃加入第一次浓硫酸7g，回流并分水，2小时后冷至5℃，第二次补加浓硫酸3g，回流并分水１小时。冷至室温，反应物分别加入2%的氢氧化钠200ml洗涤3次，再分别用水200ml洗涤3次。经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压干燥溶剂至干，得白色结晶125g。反应结束后用3次2%的氢氧化钠洗涤，第一次的氢氧化钠洗液加稀盐酸调到pH4，然后用环已烷抽提，蒸干溶剂，回收到5g的原料萘普生。收率94%，HPLC测定含量90%。