骨化三醇软膏及其制备方法

摘要

本发明涉及一种骨化三醇软膏及其制备方法。该软膏由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%、葡甲胺0.7-1.2%、聚乙二醇400 25-35%、聚乙二醇6000 1.5-2.5%、增稠剂50-70%、保湿剂3.0%、抗氧剂适量。该软膏中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇软膏及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙 醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产 物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质 疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的 病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血 磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏 症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时 后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。

目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且 骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的 稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇软膏在现有技术中 没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备骨化三醇软膏时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二 醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物 利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三 醇软膏。该软膏由下列重量百分比的组分制成：

其优选处方为：

进一步地，上述增稠剂选自黄原胶、瓜尔胶、盖它胶、槐豆胶和阿拉伯树 胶中的一种或几种。

进一步地，上述保湿剂选自丙二醇、甘油、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇和丙 三醇中的一种或几种。

进一步地，上述抗氧剂选自二叔丁基对甲酚、叔丁基羟基苯甲醚、没食子 酸、没食子酸丙酯、山梨酸钠和生育酚中的一种或几种。

该软膏的制备方法为：

1）将处方量的增稠剂、保湿剂和抗氧剂混合，于60-80℃加热、搅拌溶解， 得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过 80-120目筛后，混合均匀，得到的混合物于60-80℃下加入上述基料中，搅拌 15-45min至均匀，将温度降温至20-40℃即得成品。

该软膏的制备方法进一步优选为：

1）将处方量的增稠剂、保湿剂和抗氧剂混合，于70℃加热、搅拌溶解， 得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过 100目筛后，混合均匀，得到的混合物于70℃下加入上述基料中，搅拌30min 至均匀，将温度降温至20-40℃即得成品。

本发明的有益效果是：

1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、 空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1骨化三醇软膏

处方为：

制备方法为：

1）将处方量的黄原胶、丙二醇和二叔丁基对甲酚混合，于60℃加热、搅 拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过 80目筛后，混合均匀，得到的混合物于60℃下加入上述基料中，搅拌15min 至均匀，将温度降温至20℃即得成品。

实施例2骨化三醇软膏

处方为：

制备方法为：

1）将处方量的瓜尔胶、甘油和叔丁基羟基苯甲醚混合，于80℃加热、搅 拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过 120目筛后，混合均匀，得到的混合物于80℃下加入上述基料中，搅拌45min 至均匀，将温度降温至40℃即得成品。

实施例3骨化三醇软膏

处方为：

制备方法为：

1）将处方量的槐豆胶、山梨醇和山梨酸钠混合，于70℃加热、搅拌溶解， 得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过 100目筛后，混合均匀，得到的混合物于70℃下加入上述基料中，搅拌30min 至均匀，将温度降温至20-40℃即得成品。

比较实施例1骨化三醇软膏

制备方法为同实施例3：

比较实施例2骨化三醇软膏

制备方法同实施例3。

比较实施例3骨化三醇软膏

制备方法同实施例3。

稳定性实验及结果

1.加速稳定性试验

光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测 定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂；流动相：乙腈一水(75∶25)；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样 量：50；μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨 化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果(测 得量与标示量的百分比)见下表1。结果表明本发明的骨化三醇软膏中活性成 分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1加速稳定性试验含量测定结果(％)

2.长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36 个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采 用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结 果表明本发明的骨化三醇软膏中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实 施例。

表2长期稳定性试验含量测定结果（%）

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本 发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换 和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。