一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂

摘要

一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂，采用葛根400～500份、甘草400～500份、栀子300～400份、丹参30～400份、三七60～120份、蜂胶40～70份、糊精30～70份经提取、混合，然后经颗粒制备制成颗粒剂或经充填制成胶囊剂，压片制成片剂。建议日服有效量为4～5g，分三次，饭后服用，温开水送服即可。本发明的有益效果是：本发明制剂中所含的黄酮类化合物可提高人体内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性，降低肝微粒体中丙二醛(MDA)的含量，从而来调节肝脏血液循环功能，提高肝脏吸收营养、代谢和清除毒素的能力，不仅可以保护肝脏，减少肝脏损伤，而且能够促进新陈代谢，减少脂肪的堆积，防治心脑血管疾病。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药配方，用于调节代谢、保护肝脏损伤、防治心脑血管疾病。

背景技术

代谢是生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的化学反应的总称。这些反应进程 使得生物体能够生长和繁殖、保持它们的结构以及对外界环境做出反应。代谢可以被认为是 生物体不断进行物质和能量交换的过程，一旦物质和能量的交换停止，生物体的结构和系统 就会解体。代谢紊乱是身体的一种状态，是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性，不 协调的供需不平衡的状态。代谢紊乱可引起诸多症状，如脂肪肝、高脂血症、糖尿病等。肝 脏是人体的代谢工厂，是人体新陈代谢的重要器官，在身体里面有去氧化，储存肝糖，分泌 性蛋白质的合成等作用。肝脏很脆弱，很容易受到各种致病因子的损害，常见的导致肝损害 的原因有以下几类：感染、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等。肝脏一旦出现脂 肪沉积，往往预示着脂肪将在全身开始沉积，脂质、糖分的代谢开始出现紊乱，糖尿病、心 脑血管疾病等更可能接踵而至。肝脏功能异常尤其是肝脏脂肪代谢异常，会导致血脂升高、 卵磷脂合成减少，显著增加心脑血管病的患病率，有学者认为，心脑血管疾病主要是肝脏脂 肪代谢异常的结果。

发明内容

本发明提供一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂，可以保护肝脏损伤、 调节肝脏代谢、防治心脑血管疾病。

本发明所采用的技术方案是：其采用葛根、甘草、栀子、丹参、三七、蜂胶、糊精为原 料，由下述质量配比：葛根400～500份、甘草400～500份、栀子300～400份、丹参30～ 400份、三七60～120份、蜂胶40～70份、糊精30～70份制成。本发明制剂的制备工艺为： 取配方量的葛根、甘草、栀子、丹参置于多功能提取罐中，加药材8倍量的水浸泡30分钟， 加热提取2次，每次1.5小时，过滤(滤材为80目尼龙布)，滤液静置12小时，取上清液， 用板框压滤机(滤材为滤纸)压榨滤过，收集滤液。置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度为 1.06-1.10(60℃热测)，得浸膏A；取配方量的蜂胶置-4℃以下冷冻箱中冷冻后，粉碎过20 目筛得粗粉，置渗漉提取装置中，加95％乙醇浸过粉末约3cm，浸润24小时后，开启设备， 控制流速(0.15L/min)，并随时从上面补充95％乙醇，保持提取液面高于蜂胶面3～4cm，当 渗漉液的体积相当于原药材重的8倍可以为基本完成，收集渗漉液，渗漉液静置沉降12小时 后，上清液离心除铅(转速3000转/分钟)，将经过除铅后的渗漉液采用减压法回收乙醇，并 浓缩(真空度为0.08MPa，温度小于60度)至相对密度1.06～1.10(50℃测)得浸膏B；合 并浸膏A和B，真空干燥(真空度：0.08MPa，温度60℃)，得干浸膏，粉碎过100目筛；将 三七粉碎过100目筛，与提取物粉末和糊精一起混合，然后经颗粒制备制成颗粒剂或经充填 制成胶囊剂，压片制成片剂。

本发明所述的份为质量份，为本领域常用的微克、毫克、克、千克等质量单位。

本发明制剂建议日服有效量为4～5g，分三次，饭后服用，温开水送服即可。

本发明的有益效果是：本发明制剂中所含的黄酮类化合物可提高人体内超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性，降低肝微粒体中丙二醛(MDA)的含量，从 而来调节肝脏血液循环功能，提高肝脏吸收营养、代谢和清除毒素的能力，不仅可以保护肝 脏，减少肝脏损伤，而且能够促进新陈代谢，减少脂肪的堆积，降低胆固醇、甘油三酯，防 止血管血栓形成和动脉粥样硬化，从而达到防治心脑血管疾病的作用，适用于因代谢紊乱引 起的动脉粥样硬化、高血压、脂肪肝、高血糖等症状。

配方依据：

葛根，味甘、辛，性平，入脾胃经，鼓舞胃气上行，升清降浊。葛根含多种黄酮类成分， 小鼠饮酒后体内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-PX)、谷胱甘肽(GSH)异常 降低，血清丙二醛(MDA)异常升高。灌胃葛根素后，能增强SOD、GSH-PX活力和GSH含量，降 低MDA含量，使这四种指标接近正常水平，说明葛根素对酒精引起的机体内氧化反应有明显 的拮抗作用，从而对机体重要器官的细胞有保护作用。葛根还可促进血液循环，加速机体内 乙醇的排泄。因此，葛根具有良好的预防饮酒导致的化学性肝损伤的作用。葛根还可提高肝 细胞的再生能力，恢复正常肝脏机能，促进胆汁分泌，防止脂肪在肝脏堆积。葛根总黄酮和 葛根素能改善心肌的氧代谢，对心肌代谢产生有益作用，同时能够扩张血管，降低血液流通 的阻力，故可以防治心肌缺血，动脉硬化等。血管的扩张和血液的正常流动避免了血栓的形 成，从而避免动脉粥样硬化的发生。另外葛根素有明显的降低血糖的作用，葛根所含的黄酮 类化合物有降血脂作用，能降低血清胆固醇，降低油三酯。

甘草，具有解除药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒的功效。文献报道，大鼠慢性 或急性酒精中毒会导致肝损伤，甘草制剂和甘草甜素对动物多种实验性肝损伤具有明显的保 护作用。甘草黄酮组分灌胃给药，能显著降低四氯化碳所致急性肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶 (ALT)和乳酸脱氢酶活性升高及肝内丙二醛含量增加，也可抑制乙醇引起的小鼠肝脏丙二醛含 量的增加和还原性谷胱甘肽的耗竭。甘草甜素或甘草次酸可抑制肝纤维组织增生和减轻间质 炎症反应，病理组织学检查发现也可使肝坏死和气球样变性明显减轻。甘草酸二铵具有较强 的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能的作用。甘草酸对乙肝病毒有直接抑制作用，在体外对 乙型肝炎病毒感染细胞表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌有抑制作用。

栀子苷具有环烯醚萜苷活性，可增加肝脏GSH的含量和谷胱甘肽巯基转移酶(GST)的 活性，具有淬灭自由基、抗氧化、抑制肿瘤及护肝的作用，栀子提取物和栀子苷对cyt P450 具有选择性抑制作用。研究表明：栀子黄色素不影响正常小鼠血清的谷丙转氨酶(SGPT)、 谷草转氨酶(SGOT)及乳酸脱氢酶(LDH)活性以及肝脏丙二醛(MDA)的含量，但可显 著地抑制肝损伤小鼠肝脏MDA含量的增高和肝脏GSH含量的降低，且肝脏GSH的含量与 血清SGPT、SGOT及LDH活性的高低呈相反变化。因此，栀子黄色素降低肝损伤小鼠血清 SGPT、SGOT及LDH活性以及肝脏MDA含量、肝脏指数，升高肝脏GSH含量的机制可能 一方面在于藏花素和栀子苷自身不仅具有自由基清除作用，而且还能升调GSH等自由基清除 剂的含量，保护了肝细胞膜结构与功能的完整性，阻止了肝细胞对酶的释放；另一方面在于 它具有调节肝微粒体cyt P450的作用。栀子煎剂和醇提取液对麻醉或不麻醉猫、大白鼠和兔， 不论口服或腹腔注射，均有持久性降压作用。

丹参是一种活血化窃的中药，能增加毛细血管网，改善微循环，疏通肝内血液淤滞，并 降低肝细胞纤维化程度。同时丹参还具有抗氧化作用，通过提高血中超氧化物歧化酶的活性， 清除细胞内氧自由基、从而保护肝细胞。实验结果显示丹参对实验性酒精肝损伤有明显的保 护作用，病理学检测和肝脏TG含量的测定表明，丹参可减轻肝脏病理性改变和抑制肝细胞 的TG的升高。提示丹参对酒精性肝损伤起到良好的保护作用。其作用机制可能是丹参能降 低机体内氧自由基的产生，增强体内抗氧化防御能力，以致提高细胞膜稳定性，保护肝细胞 膜系统。此实验为丹参在酒精肝损伤的防治方面提供了一定的实验依据。丹参还能使主动脉 粥样斑块形成面积明显减少，降低血清总胆固醇、甘油三酯。丹参能够改善心血管系统，加 强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量；扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周 血管，血流增加；提高纤溶酶活性；延长出、凝血时间，抑制血小板聚集，改善血液流变学 特性。

三七能解除血液的浓、教、聚、凝状态，能明显增加血管流量，改善肝脏微循环，减轻 肝损伤。三七总皂苷有抗肝纤维化活性作用，抗肝脂质过氧化作用，保护肝细胞作用，改善 肝脏微循环，抑制肝肿瘤细胞等药理作用。三七总皂苷具有良好的抗肝脏损伤作用，临床用 于治疗肝炎、谷丙转氨酶增高症等。刘剑仑等研究了三七总皂苷对肝脏缺血/再灌注损伤的保 护作用。结果表明随着肝脏缺血和再灌注，组织及血中的丙二醛(MDA)含量逐渐升高，组 织水分，钙离子含量增加，肝脏形态学改变逐渐加剧。而预先给予三七总皂苷能有效地改善 组织病理学变化，减少组织水分，抑制钙离子逆流及MDA的升高，即其抗脂质过氧化及防 止细胞内钙离子超负荷是对肝脏缺血/再灌注损伤的保护作用的主要机制。三七有降谷丙转苷 酶的作用，对肝内线粒体、内质网等重要细胞功能和形态的恢复有促进作用；对肝脏的糖代 谢有促进作用，有利于肝损伤的恢复。三七中的活性成分对心血管系统具有广泛的药理活性， 可降低心肌收缩力，减慢心率，扩张外用血管，降低外周阻力的作用。

蜂胶是蜜蜂采集植物的树胶，并混入其上颚腺分泌物和蜂蜡经蜜蜂咀嚼调制而成的一种 胶状物质，由于蜂胶中富含黄酮类化合物、不饱和脂肪酸、维生素E、维生素C以及未来能 够元素锌、硒等，可使小白鼠体内的超氧化物歧化酶活性明显提高，具有显著的抗氧化作用。 在正常情况下，机体内有一定数量的自由基，机体内的超氧化物歧化酶，GSH-Px以及CAT 等酶可以有效的清楚多余的自由基，使自由基基本保持平衡。根据Harman的自由基理论， 机体过量的自由基可以引发生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，产生MDA和过氧化脂质， 它们的含量变化可以定量反映生物膜如线粒体膜、细胞膜等的受损程度。过多的自由基会对 机体的许多细胞组分造成损伤，尤其是肝脏最易遭受自由基的攻击，导致其发生脂质过氧化。 蜂胶可以抑制肝微粒体MDA含量的升高，通过清除氧自由基来保护肝微粒体。蜂胶不仅有 清除自由基的作用，对自由基引发的膜脂质过氧化反应也有抑制作用。因此，蜂胶是一种天 然、安全的抗氧化剂，对化学物质致肝损伤具有一定的保护作用。降低过高的胆固醇、甘油 三脂和低密度蛋白、升高高密度脂蛋白及防止血管血栓形成和动脉粥样硬化的作用。

综上所述：本发明制剂中各成分均有抗氧化、护肝作用，以达到对化学性肝损伤有辅助 保护功能的目的，并且其中所含的黄酮类化合物还具有降脂降压、防治心脑血管疾病的作用， 适用因各种原因引起的肝损伤的人群，还适用于高血压、高血脂等人群。

本发明制剂的功能：

一、调节代谢，保肝护肝

本发明可提高人体内超氧化物歧化酶的活性，还可抑制肝微粒体中丙二醛的含量，清除 细胞内氧自由基，促进肝脏内微循环，从而达到调节新陈代谢、保护肝脏的作用。

二、防治心脑血管疾病

促进机体脂代谢的正常进行，降低毛细血管的通透性，改善血管脆性，增加冠脉流量， 降低胆固醇、甘油三酯，防止血管血栓形成和动脉粥样硬化，从而达到降低血脂、防治心脑 血管疾病的作用。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

下面结合实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1：一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂，采用葛根445g、甘草 445g、栀子335g、丹参335g、三七90g、蜂胶55g、糊精50g，经提取、混合、充填制成胶 囊1000粒，每粒0.5g，每日3次，每次3粒，饭后服用，温开水送服。

实施例2：一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂，采用葛根400g、甘草 410g、栀子350g、丹参350g、三七80g、蜂胶70g、糊精45g，经提取、混合、颗粒制备、 压片制成片剂500片，每片1g，每日3次，每次2片，饭后服用，温开水送服。

实施例3：一种调节代谢、保护肝脏、防治心脑血管疾病的制剂，采用葛根500g、甘草 460g、栀子300g、丹参310g、三七100g、蜂胶40g、糊精55g，经提取、混合、充填制成胶 囊1000粒，每粒0.5g，每日3次，每次3粒，饭后服用，温开水送服。

实施例4：动物试验

使用实施例1中制备的本发明胶囊剂，对本发明制剂保护肝脏的效果进行检验。

1.实验动物：由四川抗菌素研究所实验动物中心提供的雄性SD大鼠50只，体重180～220g， 合格证号为：川实动质2003-005。

2.实验分组及剂量设计：将SD大鼠随机分为五组，每组10只，实验设375mg/kg、750mg/kg、 1500mg/kg三个剂量组(分别相当于人体推荐量的5、10、20倍)，另设蒸馏水阴性对照组和 50％乙醇模型对照组。用乙醇造成肝损伤模型，无水乙醇浓度为50％(以蒸馏水稀释)，灌胃 量12ml/kg.bw(折合乙醇的剂量为6000mg/kg.bw)。

3.实验方法：采用酒精性肝损伤模型，选用雄性SD大鼠50只，分高、中、低三个剂量组和 一个阴性对照组、一个模型对照组。三个剂量组每日灌胃给予受试物，阴性对照组和模型对 照组给予蒸馏水，按10ml/kg.bw每天一次经口灌胃，连续给予30天，每周称两次体重，以 此调整给药量。实验结束时将模型对照组和三个剂量组一次灌胃给予50％无水乙醇 12ml/kg.bw，阴性对照组给予蒸馏水，禁食16h后处死动物取肝脏，称重并计算肝体比，取 肝脏制成0.1g/ml肝匀浆，分别测甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)及还原型谷胱甘肽(GSH) 含量。

4.实验结果

4.1本发明制剂对大鼠体重、肝脏重、肝体比值的影响，见表1。

表1本发明制剂对大鼠体重、肝脏重、肝体比值的影响

由表1可见，本发明制剂各剂量组大鼠的初始体重与阴性对照组比较，无显著性差异(P ＞0.05)。各组动物中期体重、结束体重、肝重及肝体比值与模型对照组比较无显著性差异(P ＞0.05)，在整个实验期间，动物生长良好，体重持续增长，未见动物出现中毒症状及死亡。

4.2本发明制剂对肝匀浆MDA、GSH、TG含量的影响，见表2。

表2本发明制剂对肝匀浆MDA、GSH、TG含量的影响

注：△△表示与阴性对照组比较P＜0.01；*表示与模型对照组比较P＜0.05；**P＜0.01。

由表2可见，模型对照组肝匀浆中MDA、GSH、TG含量与阴性对照组比较有极显著性差异 (P＜0.01)，表明该模型是成功的，实验系统可靠。三个剂量组的GSH与模型对照组比较均 具有显著性增高(P＜0.05、P＜0.01)；三个剂量组的MDA、TG与模型对照组比较均有下降 趋势且低、高剂量组有显著性降低(P＜0.05、P＜0.01)。结果表明，本发明制剂有护肝的 作用。

实施例5：人体试食试验

使用实施例1中制备的本发明制剂，对本发明制剂防治心脑血管疾病的效果进行检验。

1.受试人群：按自愿原则选择符合下述标准者作为受试者参加人体试食试验。

2.受试者纳入标准：单纯血脂异常者；半年内2次血清总胆固醇(TC)均为5.2mmol/L或血 清甘油三脂(TG)≥1.65mmol/L者；年龄18-65岁，男女均可；自愿参加临床实验并签署知 情同意者。

受试者排除标准：年龄在18岁以下或65岁以上者；妊娠或哺乳期妇女，对本发明制剂 过敏者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重全身疾病，精神病患者；短期内服用与受 试功能有关的物品，影响到对结果的判断者；不符合纳入标准，未按规定使用受试样品，无 法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。

3.实验设计及分组：将100例符合纳入标准的单纯血脂异常者，按受试者的血脂水平随机分 为2组，试食组50例，服用本发明制剂；对照组50例，服用安慰剂。试食前对试食组和对 照组进行组间均衡性检验，其中年龄、性别、饮食比较差异无显著(P＞0.05)，具有可比性。 受试者采用自身对照及组间对照，比较试食组试食前后及试食组与对照组试食后，血清总胆 固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等变化情况。

4.服用方法、用量和时间：试食组服用本发明制剂，对照组服用安慰剂，每人每次3粒，每 日3次，试食期间保持原来生活和饮食习惯不变。观察时间为30天。

5.观察指标

5.1功效性观察：各项指标于试食开始及结束时各测试一次。

5.1.1总胆固醇(TC)水平及降低百分率、甘油三酯(TG)水平及降低百分率、高密度脂蛋 白胆固醇(HDL-C)水平及上升幅度。

5.1.2功效判定标准

有效：TC降低＞10％；TG降低＞15％；HDL-C上升＞0.104mmol/L。

无效：未达到有效标准者。

观察血清总胆固醇(TC)有效率、甘油三脂(TG)有效率、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 有效率及总有效率(TC、TG、HDL-C单项有效总人数占试食人数的百分率)。

5.2安全性观察

5.2.1一般状况体征，包括精神、睡眠、饮食、大小便、血压等。

5.2.2血、粪、尿常规检查。

5.2.3肝、肾功能检查。

5.2.4胸透、心电图、腹部B超检查

6.结果

6.1试食前两组年龄、性别、饮食情况比较

由表3可见，试食前两组年龄、性别、血脂水平差异均无显著性(P＞0.05)，具有可比 性。

表3试食前一般资料比较

6.2试食期间受试者大小便、血压无异常，精神正常，饮食情况与日常饮食一致，睡眠无异常 表现，试食前胸透、腹部B超、心电图均未现异常。

6.3试食前后100例受试者红细胞、白细胞计数、血红蛋白含量、血清总蛋白、白蛋白、谷 丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、血糖均处在正常范围。

6.4试食前后尿常规、粪常规变化情况：100例受试者，试食前后尿常规、粪常规检查均未见 异常。

6.5功效性指标

6.5.1血清总胆固醇

表4、5表明，试食组试食后血清总胆固醇与试食前自身比较有明显下降，差异有高度显 著性(p＜0.01)；试食后试食组血清总胆固醇降低，与对照组组间比较，差异有高度显著性 (P＜0.01)。说明本发明制剂有降低人体血清总胆固醇的作用。

表4试食前后血清总胆固醇变化(mmol/L，)

注：**与对照组比较P＜0.01，##与本组试食前比较P＜0.01。

表5血清总胆固醇下降有效率

注：**与对照组比较P＜0.01

6.5.2血清甘油三酯

由表6、7可见，试食组试食后血清甘油三脂明显下降，与试食前自身比较，差异有高度 显著性(P＜0.01)，试食后试食组血清甘油三酯降低，与对照组组间比较，差异有高度显著 性(P＜0.01)。说明本发明制剂具有降低人体血清甘油三脂的作用。

表6试食前后血清甘油三酯变化(mmol/L，)

注：**与对照组比较P＜0.01，##与本组试食前比较P＜0.01。

表7血清甘油三酯下降有效率

注：**与对照组比较P＜0.01

7.3.3血清高密度脂蛋白胆固醇

由表8、9可见，试食组试食后血清高密度脂蛋白胆固醇明显升高，与试食前自身比较差 异有显著性(P＜0.01)，试食后试食组血清高密度脂蛋白胆固醇明显升高，与对照组组间比 较，差异有显著性(P＜0.01)。

表8试食前后血清高密度脂蛋白胆固醇变化(mmol/L，)

表9血清高密度脂蛋白胆固醇升高有效率

注：**与对照组比较P＜0.05

7.3.4总有效率

试食组服用本发明制剂30天，降血脂总有效率为82.00％，与对照组(16.00％)比较， 差异有高度显著性(P＜0.01)。

表10血脂下降总有效率

注：**与对照组比较P＜0.01。

8.小结

采用盲法自身与安慰剂两种对照设计。将100例符合纳入标准的单纯血脂异常自愿受试 者，按血脂水平大致均衡随机分为两组，试食组50例，对照组50例。两组分别服用本发明 制剂及安慰剂，每次3粒，每日3次。观察期间保持原来生活和饮食习惯。30天后试验结束， 结果表明：本发明制剂能明显降低血脂异常人群血清总胆固醇和甘油三酯(P＜0.01)，试食 后高密度脂蛋白胆固醇明显升高(P＜0.01)。试食前后血、尿、便常规，肝、肾功、血糖等 各项检测指标均在正常范围，并且未发现任何毒副作用，具有良好的防治心脑血管疾病的功 能。