基于肥胖模型PWS的大脑核团Granger因果分析方法

摘要

本发明公开了一种基于肥胖模型PWS的大脑核团Granger因果分析方法，以静息态扫描模式，得到功能磁共振数据，对数据进行预处理，其预处理步骤包括时间矫正、头动对齐、空间标准化、空间平滑；对预处理后的数据进行低频幅度慢波震荡(ALFF)分析，根据PWS病人与正常对照组的大脑差异区域定义感兴趣区域；再进行Granger因果分析，从感兴趣区域中选出两个区域，提取它们的时间序列并利用2阶自回归模型计算两者间的Granger因果值，并对其进行归一化。发现了杏仁核对下丘脑的异常驱动作用，破坏了下丘脑的能量平衡，导致PWS病人暴饮暴食进而肥胖，为临床治疗找到了靶点，提供了影像学证据，取得了很好的研究结果。

说明书

技术领域

本发明属于医学图像处理与分析技术领域，涉及到肥胖模型(布拉德威利综合征， Prader-Willi syndrome，PWS)的大脑核团间相互作用关系的Granger因果分析方法， 可用于致病机理的大脑靶点确认和提取以及核团间相互因果作用关系的描述，从而为临 床治疗提供影像学证据。

背景技术

目前，世界各国都面临肥胖这一全球性难题，它是继心血管病和癌症之后对人类健 康最具威胁的第三大因素。全球肥胖人数已超过4亿(约占总人口的6％)和约16亿超 重者(约占总人口的24％)，据世界卫生组织预测，到2015年将有23亿成人超重和7 亿的肥胖者，而2008年底，我国肥胖人群已突破9000万，超重人数超过2亿；预计未 来十年我国肥胖人口将远远超过2亿，超重人口将超过6.5亿。肥胖症是一组常见的、 古老的代谢症群，当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内， 其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症；肥胖症也是一种慢性病，WHO 估计它是人类目前面临的最容易被忽视，但发病率却在急剧上升的一种疾病。肥胖症的 分类也是多种多样的，如单纯性肥胖、体制性肥胖、过食性肥胖、药物性肥胖、继发性 肥胖等等。本发明通过对PWS这种唯一具有遗传性的肥胖模型的研究，来寻找致病的大 脑核团靶点，为临床治疗提供影像学证据。。

PWS是一种引起深度贪食和早期儿童肥胖的遗传疾。约70％的病例是由于父亲的15 号染色体上(15q11-13)基因缺失引起，而25％是由于产妇15号染色体的单亲二倍体造 成的，其余的1-5％的PWS病例是某种印记缺陷造成的，下一代有50％的发生机率。特定 基因(MAGEL2，MKRN3，NDN，SNURF-SNRPN and sno-RNA)的误传和丢失导致了PWS病 人皮层的异常发育。PWS病人有如下体征：脑袋较长，杏仁状的眼睛，手脚和口比较小， 肌肉张力下降，性腺机能减退，身材矮小以及由于主要功能障碍导致的早期肥胖。他们 还表现出食欲、睡眠、呼吸和代谢调控的紊乱。异常的饮食行为表现为延迟的饱腹感， 饭后过早饥饿，寻求和囤积食物与食物相关的物品，以及白天过渡嗜睡，高碳酸血症和 龋齿。

文献“Miller JL，James GA，Goldstone AP，et al.Enhanced activation of reward mediating prefrontal regions in response to food stimuli in Prader-Willi syndrome.J Neurosurg Psychiatry”和“Dimitropoulus A，Schultz RT.Food-related Neural Circuitry in Prader-Willi syndrome：Response to High-Versus Low-caloric Foods.J Autism Dev Disord.2008；38：1642-1653.”通过PWS病人与正常对照组，观 看高、低卡路里图片刺激的对比，发现了PWS病人大脑中与调节饥饿的神经回路活动的 异常。

文献“Holsen LM，Zarcone JR，Chambers R，et al.Genetic Subtype Differences in Neural Circuitry of Food Motivation in Prader-Willi Syndrome.Int J Obes. 2009；33(2)：273-283.”发现两种不同遗传因素导致的PWS病人，在看到图片(高卡路 里vs.低卡路里)刺激后，在很多脑区均呈现活动的增强。

上述研究都是通过图片刺激来研究PWS患者与正常人大脑功能的差异，如被试看 食物图片与非食物图片、高卡路里食物图片与低卡路里食物图片，但是PWS患者即使在 没有图片刺激的情况下也是不停的暴饮暴食，无法停止。由此说明，PWS病人身体内在 的生理活动水平已经改变(即出现异常)。上述文献只是从图片刺激的角度来研究，并 没有从PWS病人自身内在的生理基线水平进行研究。此外，上述研究只是通过图片刺激 发现了大脑核团功能存在差异，没有从大脑功能网络(即回路)角度整体研究，更没有 从回路中核团之间的相互因果作用关系角度进行深入细致的研究，因为核团间的作用关 系对解释致病的机理和临床的治疗起着至关重要的作用。

发明内容

本发明的目的针对上述图片刺激研究模式和方法的不足，以静息态扫描的磁共振成 像模式，从PWS病人基本生理基线水平研究入手，提出一种基于肥胖模型PWS的大脑核团 的Granger因果分析方法。经过数据预处理和组对比分析，找到PWS病人与正常对照组， 在静息状态(即生理基线)下，大脑功能的差异区；再基于这些区域，利用Granger因 果这种有效连接度的方法，刻画差异核团之间的因果作用关系，从而寻找到靶点。

实现本目的的技术思路是，对从磁共振机器采集到的静息态数据先进行预处理分 析，再采用低频幅度慢波振荡(ALFF)分析方法得到PWS与正常被试静息态下大脑功能 的差异区域，并从中挑选出与摄食相关的区域作为感兴趣区域，然后利用Granger因果 分析方法，刻画出这些存在差异的感兴趣核团之间的因果作用关系。

具体内容包括如下：

(1)数据预处理分析步骤：

(1a)基于MATLAB(Matrix Lab)平台的SPM5(Statistic Protocol Mapping 5) 软件，对采集到的静息态数据进行时间差异矫正(Slice timing)；

(1b)对时间矫正过后的数据进行头动对齐(Realign)；

(1c)基于头动对齐后的数据，进行空间标准化(Normalise)；

(1d)空间标准化后的数据进行空间平滑(Smooth)；

(2)ALFF方法分析的步骤：

(2a)基于MATLAB平台的REST(Resting-State Statistic Toolkit)软件， 对预处理后的数据进行低频幅度慢波震荡分析；

(2b)采用低频幅度慢波震荡分析，找到PWS病人组与正常对照组被试静息 态下大脑功能的差异区，并筛选出负责摄食的区域作为感兴趣区域；

(3)Granger因果分析步骤：

(3a)在低频幅度慢波震荡分析阶段中筛选出的一些感兴趣区域提出两个 感兴趣区；

(3b)提取这两个感兴趣区的时间序列X(t)、Y(t)；

(3c)利用2阶自回归模型(VAR)，计算这两个感兴趣区时间序列的Granger 因果值；

(3d)对上一步计算出的两个感兴趣区时间序列的Granger值进行归一化；

(3e)再提出下一对感兴趣区，重复上面的四步步骤，直到遍历所有的配 对感兴趣区域；

与现有的研究相比较，本发明具有如下的优点：

1、以静息态的成像方式，从PWS病人基本生理基线水平入手研究，能够反映病人身 体内在大脑功能活动的改变。

2、利用Granger因果这种有效连接度的方法，刻画差异核团之间的因果作用关系， 从而为寻找致病靶点提供了方法学和影像学证据。核团间的这种因果作用关系对解释致 病机理和临床的治疗起着至关重要的作用。

3、本发明利用功能磁共振的静息态成像模式，通过Granger因果有效连接度的分析 方法研究了PWS肥胖模型的致病机理，发现了杏仁核对下丘脑的异常驱动作用，破坏了 下丘脑的能量平衡，导致PWS病人暴饮暴食进而肥胖，为临床治疗找到了靶点，提供了 影像学证据，取得了很好的研究结果。

附图说明

图1为本发明基于肥胖模型PWS的大脑核团Granger因果分析示意图；

图2为本发明中ALFF方法分析和Granger因果分析子流程图。

具体实施方式

以下结合附图，详细描述一个完整的基于肥胖模型PWS的大脑核团Granger因果分析 方法的具体流程。

参照图1，本发明包括：对磁共振扫描后采集到的数据进行数据预处理(基于SPM5)， 再采用低频幅度慢波震荡分析找到一些感兴趣区域，最后用Granger因果分析刻画这些 感兴趣区域之间的因果作用关系。具体步骤如下：

一、数据预处理分析阶段

步骤1：对磁共振采集到的数据进行时间差异矫正，时间差异矫正就是矫正1个 volume中层与层之间的采集时间的差异，进而保证各层之间都是从相同的时间得到的。

步骤2：由于脑功能成像实验持续时间比较长，被试的呼吸、血流脉动等生理因素 造成的头部运动在所难免，所以对时间矫正过的数据进行头动对齐，也就是将一个序列 的每一帧图像都和这个序列的第一帧图像进行配准，配准到同一坐标系下，以矫正头动。 对齐后再对头动矫正后的数据进行人工检查，如果平移和旋转分别超过1毫米和1度就排 除掉、不予分析。

步骤3：头动对齐后的数据空间标准化，试验中存在多个被试，被试和被试之间的 脑部大小形状存在一定的差异，为了后续的统计分析，须进行大脑形状的归一化，将被 试的大脑配准归一化到标准的大脑模板上。

3a)对头动对齐后的数据利用12个参数的仿射变换平均图像配准到MNI标准模板；

3b)重切为3x3x3立方毫米的体素，并将MNI(Montreal Neurological Institute) 坐标变换到Talairach坐标系；

步骤4：采用6毫米半高全宽(FWHM，Full Width at Half Maximum)的高斯核函数平 滑处理标准化后的数据，以达到降低噪声、提高信噪比及消除不同被试脑结构之间的细 微差别的目的。

参照图2，本阶段的ALFF方法与Granger因果分析的步骤如下：

二、ALFF方法分析阶段

步骤5：基于MATLAB平台的REST软件，进行低频幅度慢波振荡(ALFF)分析处理：

5a)对步骤4空间平滑处理过后的数据进行去线性漂移处理；

5b)再进行频率范围为0.01-0.08Hz的带通滤波，去除低频漂移和高频噪声的影响。

步骤6：采用低频幅度慢波震荡分析，找到PWS病人与正常对照组在静息态下大脑功 能的差异区，并挑选负责摄食的区域作为感兴趣区域：

6a)首先用低频震荡分析计算得到ALFF值，具体原理参见文献“Zang YF，He Y，Zhu CZ，Cao QJ，Sui MQ，Liang M，Tian LX，Jiang TZ，Wang YF.2007.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI. Brain Dev 29(2)：83-91”；

6b)在SPM5软件平台上，进行基于体素的双样本t-检验，比较PWS组与正常对照组 之间ALFF的差异；

6c)从具有显著性差异的区域中，选取负责摄食的区域，定义为感兴趣区域。

三、Granger因果分析阶段

步骤7：从低频幅度慢波震荡分析阶段中挑选出的感兴趣区域中，提出两个(X和Y) 感兴趣区组成一对；

步骤8：提取这两个感兴趣区的时间序列，如X(t)、Y(t)；

步骤9：利用2阶自回归模型，从时域计算这两个感兴趣区时间序列之间的Granger 因果值，

9a)Granger因果值反映了两个感兴趣区域间具有方向性的连接强度

9b)计算感兴趣区X(t)到感兴趣区Y(t)的Granger值Fx→y；

9c)计算感兴趣区Y(t)到感兴趣区X(t)的Granger值Fy→x；

步骤10：两个感兴趣区间Granger因果值进行归一化，如下公式所示：

R_x→y＝(F_x→y-F_y→x)/(F_x→y+F_y→x)

R代表归一化后的数值，F_x-＞y代表x对y的Granger因果值；F_y-＞x代表y对x的Granger 因果值。

步骤11：再提取下一对感兴趣区重复上面的步骤7、8、9、10，直到遍历所有配对 的感兴趣区域，最后得出PWS组和正常人组大脑核团之间相互作用的Granger因果关系。

通过以上十一个步骤，实现了基于肥胖模型PWS的大脑核团Granger因果分析方法。

经过大脑核团之间Granger因果关系的整理和总结，发现了杏仁核对下丘脑的异常 驱动作用，破坏了下丘脑的能量平衡，导致PWS病人暴饮暴食进而肥胖，上述发现为临 床治疗找到了靶点，提供了影像学证据(发现了杏仁核对下丘脑的异常驱动作用，破坏 了下丘脑的能量平衡)，取得了很好的研究结果，以证明该方法是可行的。

缩写列表：

PWS：Prader-Willi syndrome布拉德威利综合征

ALFF：Alteration of Low Frequency Fluctuation低频振幅慢波振荡

MATLAB：Matrix Lab矩阵实验室

SPM5：Statistic Parameter Mapping 5统计参数映射

REST：Resting-State Statistic Toolkit静息态分析软件包

VAR：Vector Auto-regress model矢量自回归模型

MNI：Montreal Neurological Institute

FWHM：Full Width at Half Maximum半高全宽

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换， 而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。