一种头孢克肟片剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢克肟片剂及其制备方法，该制剂由含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与药用辅料直接压片而成，所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中，头孢克肟、磷脂和二氧化硅的重量比为1：1-3：0.2-0.8。本发明制备的头孢克肟片剂稳定性强、溶出度高、生产工艺简单。

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种能在体内外快速溶出的头 孢克肟片剂及其制备方法。

背景技术

头孢克肟(Cefixime)的化学名称为：6R，7R)-7-[(Z)-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2- (羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 水合物，为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。头孢 克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏性阴性杆 菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌均具有良好抗菌作 用；头孢克肟在体外对肺炎球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、 多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌亦 具抗菌活性。临床上头孢克肟用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、 慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病等。

目前上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂， 均为传统的口服给药剂型。由于头孢克肟的稳定性较差，并且几乎不溶于水，导致 其生物利用度也相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度 和效果，普通制剂的技术不能解决制剂过程及放置过程中头孢克肟的不稳定性问题。 如：CN101889987A公开了一种新的头孢克肟片及胶囊的制备方法，该方法包括将 头孢克肟、增溶剂和水溶性辅料微粉化，再与其余辅料混合后干法制粒； CN101721363A公开了一种头孢克肟口服混悬液及其制备方法，该口服混悬液每 100ml由以下成分组成：头孢克肟0.5～4.0g，增稠助悬剂大于0至20.0g，助溶剂、 矫味剂、防腐剂，其余为非水液体介质；CN101606913A公开一种头孢克肟分散片及 其制备方法，每片含头孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、预胶化淀粉0～250mg、 甘露醇10～80mg、微晶纤维素0～150mg、羧甲淀粉钠10～60mg、聚维酮K302～ 20mg、硬脂酸镁0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg；CN101496791A 公开了一种头孢克肟缓释片及其制备方法，该缓释片由下述重量配比的原辅料组成： 200份头孢克肟(以无水物计)，20～200份的可调节药物持续缓慢完全释放的至少一 种药学上可接受的缓释材料，20～400份的至少一种药学上可接受的赋形剂，5～100 份的至少一种能有效提高药物释放速率的增溶剂；CN1803138A公开了一种头孢克肟 口腔崩解片及其制备方法，包含的重量比组分为：头孢克肟10.0％～35.0％、微晶纤 维素0％～10.0％、乳糖淀粉0％～35.0％、甘露醇35.0％～59.0％、交联羧甲基纤维 素钠4.0％～15.0％、共聚维酮1.0％～5.0％、十二烷基硫酸钠0.01％～1.0％、微粉 硅胶0.01％～0.5％。上述文献报道的头孢克肟制剂都存在稳定性较差，溶出度较低， 药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果等问题。

综上所述，通过研究开发一种稳定性强、溶出快的头孢克肟制剂，这显得尤为必 要。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对直接压片的处方和工艺进行研 究，提供一种稳定性强、溶出快的头孢克肟片剂及其制备方法。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种头孢克肟片剂，由含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与药用辅料直接压片 而成，所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中，头孢克肟、磷脂和二氧化硅的重 量比为1：1-3：0.2-0.8。

优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中， 头孢克肟、磷脂和二氧化硅的重量比为1：1.5-2.5：0.3-0.5。

进一步优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述的磷脂选自如下的一种或多种： 卵磷脂、豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱。

进一步优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述的药用辅料包括填充剂、崩解 剂和润滑剂。

进一步优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述的填充剂选自如下的一种或多 种：乳糖、微晶纤维素、甘露醇。

进一步优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述的崩解剂选自如下的一种或多 种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。

进一步优选地，上述的头孢克肟片剂，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化 硅和滑石粉中一种或多种。

一种上述头孢克肟片剂的制备方法，包括如下步骤：将头孢克肟和磷脂溶于甲 醇中，加入二氧化硅，搅拌；50℃以下减压蒸干甲醇，将蒸干的复合物取出，过80-100 目筛，得含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物；将含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物 与填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，直接压片即得。

与现有技术相比，本发明制备的头孢克肟片剂稳定性强，在加速6个月后含量 和有关物质均无显著变化。同时，本发明制备的头孢克肟片剂在常温(20℃)条件下 的溶出速率显著高于现有技术，其5min、15min的溶出度高达81%、92%。另外，本 发明的头孢克肟片剂剂生产工艺简单，缩短生产周期，提高生产效率，节能省时， 从而可以降低产品的生产成本，适合工业化大生产。

附图说明

图1为实施例1制备的头孢克肟片剂的累积溶出率曲线图。

图2为实施例2制备的头孢克肟片剂的累积溶出率曲线图。

图3为实施例3制备的头孢克肟片剂的累积溶出率曲线图。

具体实施方式

以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现 的技术均属于本发明的范围。

实施例1

取500g头孢克肟、750g卵磷脂溶于10L甲醇中，加入200g二氧化硅，搅拌； 50℃以下减压蒸干甲醇，将蒸干的复合物取出，粉碎过80-100目筛，得含二氧化硅 的头孢克肟磷脂复合物；称取145g含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物，与55g微晶 纤维素、45g乳糖、30g交联羧甲基纤维素钠、3.5g硬脂酸镁混合均匀直接压片，得 头孢克肟片剂。

实施例2

取500g头孢克肟、1000g卵磷脂溶于10L甲醇中，加入250g二氧化硅，搅拌； 45℃以下减压蒸干甲醇，将蒸干的复合物取出，粉碎过80-100目筛，得含二氧化硅 的头孢克肟磷脂复合物；称取175g含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物，与160g微 晶纤维素、28g交联聚维酮、4.0g硬脂酸镁混合均匀直接压片，得头孢克肟片剂。

实施例3

取500g头孢克肟、1250g二硬脂酰磷脂酰胆碱溶于10L甲醇中，加入200g二氧 化硅，搅拌；50℃以下减压蒸干甲醇，将蒸干的复合物取出，粉碎过80-100目筛， 得含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物；称取195g含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物， 与120g微晶纤维素、45g甘露醇、30g低取代羟丙基纤维素、4.5g硬脂酸镁混合均 匀直接压片，得头孢克肟片剂。

实施例4头孢克肟片剂的稳定性研究

按照按市售包装，取实施例1-3制备的头孢克肟片剂样品，在温度(4O±2)℃， 相对湿度(75±5)%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，以确定其稳定性。试验结果见 表1。由表1的试验结果可以看出，本发明实施例1-3制备的头孢克肟片剂在加速6 个月后含量和有关物质均无显著变化，这充分说明了采用本发明的处方和工艺制备 的头孢克肟片剂具有非常好的稳定性。

表1头孢克肟片剂的加速试验结果

实施例5头孢克肟片剂的体外溶出度研究

照中国药典2005版二部附录XC第二法，以经过脱气处理的磷酸盐缓冲液 (pH=6.5)1000mL为溶出介质，温度37±0.5℃，转速100r/min。于30min取样，经 0.45μm微孔滤膜过滤(取样和过滤操作应在30s内完成)。精密量取续滤液适量，用 磷酸盐缓冲液(pH=6.5)稀释成l0μg/mL的溶液；另取头孢克肟对照品适量，加上述 磷酸盐缓冲液制成10μg/mL的溶液(必要时超声处理使溶解完全)。取上述两种溶液， 进行测定，在288nm的波长处分别测定吸收度，计算溶出度。分别取本发明实施例 1-3制备的样品各6片，依照上述方法进行检查，分别于5，10，15，30，45min取 样测定。溶出曲线见图l-3。

由图1-3的试验结果可见，本发明制备的头孢克肟片剂在常温(20℃)条件下的 溶出速率大大增加，其5min、15min的溶出度高达81%、92%。