可循环使用的氧化铜催化合成4(3H)-喹唑啉酮

摘要

本发明提供一种可循环使用的氧化铜催化合成4(3H)-喹唑啉酮的工艺。以氧化铜作催化剂，空气作氧化剂，邻氨基芳酰胺和醛类一锅反应得到4(3H)-喹唑啉酮类化合物。该方法用毒性低、廉价、可循环使用的氧化铜作催化剂，催化剂用量较低、原料易得稳定、成本低廉、工艺环保、符合原子经济性，适合工业化大生产。

说明书

技术领域

该专利涉及有机合成、有机化工、药物合成的研究领域，具体的讲，就是2－芳基喹唑啉酮的合成。 

背景技术

2-芳基喹唑啉酮化合物具有良好生物活性，在抗肿瘤、抗高血压、消炎、止痛、杀菌等方面表现出较好的药理活性。 

具有多种重要用途的2-芳基喹唑啉酮有多种的合成方法。 

Croce等用l一芳基一4一二甲胺基一2一苯基一1,3一二氮一1,3一丁二烯与苯异氰酸酯在氮气保护下在甲苯中回流得到2一苯基取代喹唑啉酮，产率70％－88％（Heterocycles，1997，45，1309）。Croce的方法原料之一需要多步合成。 

Connolly等往芳香腈的甲醇溶液中通HCl气体进行反应，得到亚胺甲酯盐酸盐，后者再与邻氨基苯甲酸反应得到2-芳基喹唑啉酮，收率42％－70％（Synlett，2001，(11)，1707）。 

Couture及其合作者在强碱LDA在－30℃夺去邻氨基苯甲酰二乙基胺的氨基上的质子，然后与芳腈或脂肪腈反应得到2－芳基喹唑啉酮，产率15％～75％（Synthesis，1991，(11)，1609）。 

Su等人用Ga(OTf)3催化靛红酸酐、乙酸铵或胺和醛三组分在乙醇中合成二氢喹唑啉酮，然后用DMSO氧化二氢喹唑啉酮得到2－芳基喹唑啉酮（Tetrahedron Letters，2008，49，3814）。 

与本专利比较相关的是2004年Tetrahedron Letters的一篇论文，这篇论文采用两步的方法来合成，第一步邻氨基苯甲酰胺与苯甲醛反应生成亚胺中间体，第二步需要使用亚胺中间体3倍摩尔量的CuCl₂来氧化亚胺中间体得到目标产物2－芳基烷基喹唑啉酮（Tetrahedron Letters 2004，45，3475）。 

前面这些方法都需要经过多步反应来合成2－芳基烷基喹唑啉酮。下面的文献在一锅里就可以完成合成2－芳基烷基喹唑啉酮反应。 

2010年，Wang等用碘催化邻氨基苯甲酰胺和苯甲醛在离子液体[bmim⁺][BF4^-]中一锅反应合成2－芳基烷基喹唑啉酮（Synthetic Communications, 2010，40，2633）。但是，该论文自始至终没有提到碘的用量具体是多少。参考其它一些碘催化有机反应的文献报道，碘用量一般10(mol)%或以上。此外，离子液体虽然可以通过回收，但是回收过程比较麻烦，而且离子液体成本高、价格昂贵。 

2011年，Fu及其合作者用10%溴化铜催化邻碘芳基甲酰胺与苄胺在空气下、在二甲亚砜溶剂里一锅反应合成2－芳基烷基喹唑啉酮。该方法使用的邻碘芳甲酰胺之类的碘代试剂，价格昂贵，另外，反应过程中生成碘化氢，还需要添加缚酸剂碳酸钾。 

前些时候，我们发现1(mol)%钒盐可以有效地在空气中催化合成2－芳基喹唑啉酮类化合物（专利申请号201110365727.6）。鉴于钒盐的毒性，我们做进一步的研究发现，多相的、可循环使用的氧化铜也可以用于2－芳基喹唑啉酮类化合物的合成。 

发明内容

本发明的目的是提供一种2－芳基喹唑啉酮类化合物的合成新方法。 

本发明以空气为氧化剂，以可循环、3(mol)%的氧化铜为催化剂，一锅完成2－芳基喹唑啉酮类化合物的合成。 

该合成方法的实验操作步骤：1mmol邻氨基苯甲酰胺、1mmol芳香醛、0.03 mmol氧化铜、一定量溶剂依次加入试管中，加热搅拌反应一定时间。冷却后，加入一定量水，用一定量乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗两次，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化，或者通过在乙醇中重结晶，得到产物2-芳基喹唑啉酮类化合物。 

表1是考察各种反应条件对该反应的影响。 

表2是在优化条件下合成各种2-取代和2,3-二取代喹唑啉酮类化合物。 

表3考察催化剂氧化铜循环使用对该反应的影响。

  

具体实施方式

下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。化合物的表征在我们前面的专利中多数已经给出（专利申请号201110365727.6），在此不再重复。 

  

实施例1

1毫摩尔的邻氨基苯甲酰胺、1毫摩尔的苯甲醛、0.03毫摩尔的氧化铜、3毫升N,N-二乙基乙酰胺溶剂依次加入试管中，在 120℃搅拌反应24小时。冷却后，加入10毫升水，用10毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗两次，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化得到2-苯基喹唑啉酮（3a），产率96.66%。 

 实施例2

用1毫摩尔的正己醛替换实施例1中的苯甲醛，其它条件相同，得到产率58.52%的2-正戊基喹唑啉酮（3l）。 Mp. 152-154 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) , δ(ppm): 12.15 (s , 1H ) , 8.07 (d , J=7.89Hz , 1H ) , 7.72-7.78 (m , 1H ) , 7.58 (d , J=8.10Hz , 1H ) , 7.41-7.46 (m , 1H ) , 2.49-2.60 (m , 2H.) , 1.67-1.72 (m , 2H) , 1.29 (d , J=7.14Hz , 4H) , 0.85 (d , J=6.66Hz , 3H) . ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 162.0 , 157.7 , 149.0 , 134.4 , 126.8 , 126.0 , 125.8 , 120.8 . IR(KBr) , ν (cm^-1)：3846, 3696, 3121, 2925, 1845, 1675, 1614, 1564, 1470, 1380, 1324, 1254, 1027, 976, 737, 647. 

实施例3

1毫摩尔的邻氨基苯甲酰胺、1毫摩尔的苯甲醛、0.05毫摩尔的氧化铜、3毫升N,N-二乙基乙酰胺依次加入试管中，在 120℃搅拌反应24小时。冷却后，加入10毫升乙酸乙酯，静止让氧化铜沉淀到底部，轻轻用胶头滴管吸出上清层至余少许含氧化铜的下层溶液，再加入10毫升乙酸乙酯，再用胶头滴管轻轻吸出上清液，如此反复共三次。上层溶液按实施例1进行正常后处理，柱色谱分离纯化后得到2-苯基喹唑啉酮（3a），产率97.53%。下层含氧化铜少许溶液减压除去乙酸乙酯溶剂，再加入反应原料，即，1毫摩尔的邻氨基苯甲酰胺、1毫摩尔的苯甲醛、3毫升N,N-二乙基乙酰胺，在 120℃搅拌反应24小时。按常规方法后处理并分离纯化，氧化铜循环使用1次，反应的产率为95.22%。按类似方法循环使用氧化铜催化剂，第二次、第三次、第四次的反应产率分别为：95.06%、92.92%、90.78%。