用作抗癫痫药的7-烷氧基-1,2,4三唑并3,4-b苯并噻唑-3(2H)-酮衍生物及其制备方法

摘要

本发明提供了一类新的7-烷氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮化合物(I)，及其制备方法。还涉及到该类化合物用于制备抗癫痫药的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及7-烷氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮衍生物的制备方法、以及其在制备抗癫痫药物中的用途。 

背景技术

癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。癫痫作为神经内科仅次于脑血管疾病的第二大疾病，不仅使患者身心受到伤害，而且严重影响学习、工作及日常生活，甚至导致意外死亡，是严重威胁人们生命健康的常见疾病。 

据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80％在发展中国家，每年还出现200万新癫痫患者。不同国家癫痫发病率不同，平均约5-10‰，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。目前我国癫痫患者人数已达1000万之多，且每年有将近40万的新发病人。目前控制癫痫发作的主要手段是药物治疗，其治疗的目的在于减少或防止癫痫发作。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯等，尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和难受性，从而阻止了在长期治疗中使用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。 

发明内容

为解决如上问题，本发明提供了一类新型的7-烷氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮化合物，以及其制备方法。该类化合物具有抗惊厥活性强、且毒性小的特征，可用于制备抗癫痫药物。 

本发明提供由通式I表示的化合物 

其中，R为正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正十二烷基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，3-溴苄基，4- 甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基。 

本发明还提供一种以上述发明化合物为活性成分，同时含有一种或几种药学上可以接受的载体或辅剂的药物组合物。 

本发明所指药学上可以接受的载体或辅剂，可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、单硬脂脂酸甘油酯、二硬脂脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸胺、着色剂、防腐剂、矫味剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等。 

制备本发明中由通式I所示物的方法，该方法是以通式II为起始物质： 

化合物(II)与尿素进行环合反应，得到通式I所示的化合物。 

该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。 

由通式I表示的化合物以及其药物组合物可以用于抗癫痫药物的制备。 

本发明化合物具有抗惊厥活性，从而使得它们可用作抗癫痫药物。本发明中的优选化合物7-丁氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮(化合物Id)的的药理实验结果见表1。口服给药时化合物Id的半数有效量为34.1mg/kg，半数中毒剂量为1710.4mg/kg，保护指数PI即神经毒性与有效剂量的比值高达50.2。而对照药卡马西平在口服给药时的半数中毒剂量为204.4mg/kg，保护指数为11.1。化合物Id较卡马西平神经毒性低9倍(1710.4/204.4)，保护指数是卡马西平的4倍多。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应就是对神经系统的毒性反应。所以现开发新的抗癫痫药时，神经毒性已经是极其重要的评价指标。本发明的化合物的最大的优点是神经毒性很低，保护指数明显高于临床药物卡马西平。 

具体实施方式

以下通过优选化合物Id合成实例和药理实验实例的实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。 

制备例1： 

以7-丁氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮(化合物Id)为例介绍化合物I的合 成通法 

将化合物II(10mmol)和尿素(80mmol)加热至熔融。TLC跟踪反应，反应完全后将反应物倒入热水中搅拌0.5小时抽滤得到粗产物，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇，50∶1)得到化合物Id。熔点162-164℃，收率63.5％；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.15(s，1H，-NH)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H，-OCH₂-)，1.90-1.67(m，2H，-CH₂-)，1.62-1.39(m，2H，-CH₂-)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H，-CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3152(N-H)，1697(C＝O).MS m/z 264(M+1).Anal.Calcd.for C₁₂H₁₃N₃O₂S：C，54.74；H，4.98；N，15.96.Found：C，54.83；H，4.79；N，16.01. 

实施例A：抗惊厥药理实验和神经毒性实验 

以7-丁氧基-[1，2，4]三唑并[3，4-b]苯并噻唑-3(2H)-酮(化合物Id)为例介绍化合物I的药理实验方法 

采用最大电休克实验(MES)评价化合物的抗惊厥活性。取9只昆明小鼠(雌雄不分)分成3组，每组3只，分别口服给药30mg/kg，100mg/kg，300mg/kg剂量的化合物Id，0.5小时后对受试小鼠进行60赫兹，110伏特，0.3秒的单次电刺激，观察化合物对电刺激诱导惊厥的保护情况。以后肢不强直定为有效。对于100mg/kg剂量下百分之百有效的化合物，按改良寇氏法进一步评价其半数有效量。测得化合物Id的半数有效量为34.08mg/kg。小鼠旋转棒运动失调试验用以评价化合物的神经毒性，将口服给药0.5小时后的小鼠放置在直径1英寸的粗糙旋转棒上，以每分钟6转的速度进行旋转，小鼠能够维持平衡1分钟而不掉落下来认为没有神经毒性，反之则有神经毒性。同样按改良寇氏法进一步评价其半数神经毒性，进而计算出保护指数PI值(见表1)。抗惊厥药理实验和神经毒性实验详见文献Krall，R.J.；Penry，J.K.；White，B.G.；Kupferberg，H.J.；Swinyard，E.A.Epilepsia.1978，19，409. 

表1：化合物Id抗惊厥药理实验和神经毒性实验结果(mg/kg，口服) 

以上所述的仅是本发明的几种实施方式，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出，对于本领域的普通技术员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出其它若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。