一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺

摘要

本发明属于四氟邻苯二甲酰胺制备技术领域，具体涉及一种3,4,5,6‑四氟‑N‑甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：将3,4,5,6‑四氯‑N‑甲基邻苯二甲酰亚胺与氟化钾在相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷催化作用下发生氟化反应制，所述氟化反应进行时反应体系的压力为0.01‑0.5MPa。本发明提供的制备方法反应温度低、反应时间短，反应结束后的反应液中产物纯度可以达到92％以上，收率也可达到92％以上，可直接用于下一步反应，实现连续化工业生产。

说明书

技术领域

本发明属于四氟邻苯二甲酰胺制备技术领域，具体涉及一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。

背景技术

氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，主要用于治疗呼吸系统、消化系统、泌尿系统、胃肠道及五官科等的感染。因其疗效好、副作用小而在临床上得到了广泛的应用。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋异构体，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制作用。

四氟邻苯二甲酰亚胺类化合物是氧氟沙星和左氧氟杀星合成过程中的重要医药中间体。在实际合成过程中，产物的纯度、收率等受反应溶剂、反应温度、催化剂等因素的影响。

比如温新民等在文献(N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的合成.济宁医学院学报，1999，22(1):12-13.)研究了反应溶剂、反应时间、反应温度、催化剂的种类对N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺经氟化制得N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺过程中的影响。研究表明，在上述氟化过程中，氟化的最佳工艺条件：即以DMF为溶剂，以PEG-6000为相转移催化剂，温度控制在150℃左右，反应以8h为宜，氟化反应收率可达86％。对于如上反应过程，反应时间过短(少于8h)，则中间产物二氟化物和三氟化物较多，反应不完全；反应时间过长则会发生一些副反应。反应温度过高(超过150℃)则使反应物焦化严重，过低则反应时间大大延长，且反应不完全。

中国专利申请CN102627553A公开了一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，

该方法是3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸酐、甲苯、非质子极性溶剂、甲胺水溶液进行缩合反应，反应结束后蒸除甲苯，得缩合物与溶剂的混合物；将氟化钾加入含有3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的混合物中进行氟化反应，反应结束后将氟化物与溶剂一起蒸出，再加入水中，析出氟化物。产物的收率可以达到90％以上。所述氟化反应的条件为：反应温度为150-200℃，反应时间10-20小时；反应所采用的溶剂为非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种；原料与氟化钾的摩尔比为4.5-6.5。

该专利提供的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺虽然收率达到90％以上，但一方面反应温度较高(超过150℃)、反应时间长(超过10小时)；另一方面产物纯度较低，一般只能达到50-60％，除去固体副产物钾盐后的反应液需通过“加水析料、过滤、干燥”操作，而无法直接将除去固体副产物钾盐后的反应液用于下一步反应。对于目标产物如氧氟沙星、左氧氟沙星的制备过程而言，无法实现连续化工业生产。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种生产效率高、可用于连续化工业生产的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：

将3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺与氟化钾在相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷催化作用下发生氟化反应制得，所述氟化反应进行时反应体系的压力为0.01-0.5MPa。

优选地，所述压力为0.01-0.2MPa。

优选地，所述氟化反应的反应条件为：温度110-130℃，反应时间1-8h。

优选地，所述氟化反应的溶剂为非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种。

进一步优选为二甲基亚砜。

所述溶剂非质子极性溶剂与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量体积比为8-12mL/g。

更进一步优选地，所述二甲基亚砜的含水量控制在小于等于3％。

优选地，所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的1-5重量％。

优选地，所述氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为：0.78-1.5:1；进一步优选为0.9-1.2:1；作为一种优选实施方式，该比例为0.9:1。

优选地，所述氟化反应的反应温度为120℃。

优选地，所述氟化反应的反应时间为1-5小时，更进一步优选为1-3小时。

作为一种优选实施方式，所述3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，包括如下步骤：

将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾后再脱水至≤0.1％，按配比投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压氮气置换2-3次后保持釜内压力0.01-0.2MPa，控制温度115-125℃反应1.5-3小时，反应完毕降温至40-50℃，压滤除去氯化钾，压滤所得氟化反应液可直接用于下一步反应，氟化反应液纯度≥90％。

所述下一步反应为脱羧反应，具体包括如下操作：将所述氟化反应液转入脱羧釜中，常温下滴加氢氧化钾的水溶液，至PH＝7-8后在加热状态下发生脱羧反应。

与现有技术相比，本发明提供的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺具有如下有益效果：

(1)现有技术中，为了提高氟化反应的转化效率，通常采用提高温度、延长反应时间或采用新结构的相转移催化剂，由于氟化反应并非气体参与或产生的反应体系，所以，通常做法是非密闭状态下进行氟化反应。但本申请的发明人在实验过程中发现，保持体系内微压(即0.01-0.5MPa)时，温度降低后仍可保证产物具有较高的收率。

相比现有技术中3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的反应条件：反应时间超过10小时，反应温度超过150℃，本发明提供的3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺反应温度明显降低(低于150℃)，反应能耗降低；而且优选方式中，反应时间可缩短至3小时以下，提高了生产效率。

(2)本发明反应结束后的反应液中产物纯度可以达到92％以上，收率也可达到92％以上，可直接用于下一步反应，实现连续化工业生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为95％，收率为96％。

在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产过程中，本实施例所得氟化反应液未经干燥直接用于下一步脱羧反应。

实施例2

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.5MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，纯度为93％，收率为95％。

在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产过程中，本实施例所得氟化反应液未经干燥直接用于下一步脱羧反应。

实施例3

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为4:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为88％，收率为92％。

实施例4

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应6小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为94％，收率为94％。

在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产过程中，本实施例所得氟化反应液未经干燥直接用于下一步脱羧反应。

实施例5

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为95％，收率为96％。

在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产过程中，本实施例所得氟化反应液未经干燥直接用于下一步脱羧反应。

对比例1

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为82％，收率为78％。

该实施例中产物收率及纯度较低，无法直接用于下一步脱羧反应。

对比例2

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂四(二乙胺基)溴化磷，控制温度120℃反应2小时(常压、非密闭环境)，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为57％，收率为52％。

对比例3

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺和相转移催化剂三(二丁胺基)-(二乙胺基)溴化膦，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述相转移催化剂的用量为3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的3重量％；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为50％，收率为53％。

对比例4

一种3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：将DMSO脱水至≤3％，加入氟化钾，再脱水至≤0.1％，投入原料3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，常压进行氮气置换3次，后保持釜内压力0.2MPa，控制温度120℃反应2小时，反应完毕降温至50℃，压滤除去氯化钾，氟化反应液经浓缩干燥后得产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺，其中，氟化钾与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的质量比为0.9:1；

所述溶剂DMSO与3,4,5,6-四氯-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的比例为8mL/g。

本实施例中，产物3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的纯度为45％，收率为32％。

生产效率核算

以专利CN102627553A公开的方法为例，假设投入原料1000Kg，反应时间为10小时，忽略反应后处理所用时间，则生产一批目标纯品则需要10小时。

而采用本发明实施例1提供的方法(投入相同质量的原料)，仅需要2小时。相同时间内，采用本发明的方法，可以生产5批产品。也即，本发明与专利CN102627553A提供的方法相比，生产效率提高了4倍。

以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。