一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法

摘要

本发明涉及一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法，属于生物医用植入物设计和制造技术领域。其方案为：以铁粉和硫酸钙为原料，通过择性激光熔化工艺；得到铁基植入物；所述铁基植入物以质量百分比计包括下述组分：硫酸钙0.5‑12％；铁88‑99.5％。本发明解决了常规铁基植入物降解过慢的问题，并将降解速度控制在一个合理的范围内；此外，硫酸钙能够通过降解形成类骨磷灰石层，与组织形成良好的骨键合，从而提高了铁基植入物的生物活性。同时，本发明通过优化制备工艺可实现硫酸钙在铁基体中的均匀分散并保持结构完整性，从而充分发挥其对铁基植入物降解行为和生物活性的改善效果。

说明书

技术领域

本发明涉及一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法，属于生物医用植入物设计和制造技术领域。

背景技术

近来，研究学者提出可吸收降解的铁作为人体骨修复材料，其在湿润的环境下容易腐蚀，这在医学上被看作具有生物降解性。铁基植入物能够伴随着骨组织的逐渐恢复而在体内逐步降解，这就避免了传统金属植入物在骨组织恢复后手术取出的必要，病人痛苦小、恢复快、后遗症少。在生物相容性方面，铁是人体中重要的微量元素，能够与血红蛋白结合，在氧气运输、酶反应等机制中发挥着重要作用；同时还能影响酶的活性、RNA和DNA结构、参与骨组织代谢等生理功能。大量的实验研究表明，铁降解过程缓慢，对细胞几乎没有毒性作用，也没有观察到组织炎症反应及对器官的不良影响。此外，铁具有高的强度和延展性，能够提供足够的机械支撑，这尤其适合承载骨科植入物领域。

研究表明，由于铁的降解速率过慢，在植入体内一年后只在表面有轻微的腐蚀，会在体内长期存留。同时，铁由于缺乏生物活性,难以与周围组织形成骨性结合，更无法诱导细胞和组织的生长。为了提高铁的降解速率,人们开展了大量的研究工作，主要是通过合金化的方法来开发新型的铁合金，例如Fe-Mn合金、Fe-Zn合金、Fe-C合金等。与纯铁相比，这些铁合金的降解速率均有不同程度的提高,但是受到合金元素生物相容性的限制，元素添加量有限，降解速率离临床使用的要求还有较大的距离，铁基合金降解速率还有很大提升空间。更重要的是，加快的降解导致大量铁离子和合金元素释放，进一步损害了铁合金原本缺乏的生物活性，甚至会产生严重的毒性，抑制细胞的生长繁殖。

因此，制备一种降解速率快且生物活性好的铁基植入物，是促进其在生物医用植入物领域应用的关键，也是目前国内外学者的研究重点和难点。

发明内容

针对铁基植入物降解慢、生物活性差的问题，本发明提出一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法。

本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；其方案为：以铁粉和硫酸钙为原料，通过择性激光熔化工艺；得到铁基植入物。

本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁基植入物以质量百分比计包括下述组分：

硫酸钙0.5-12％；

铁88-99.5％。

作为优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁基植入物以质量百分比计包括下述组分：

硫酸钙为5-10％；

铁为90-95％。

作为进一步的优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁基植入物以质量百分比计包括下述组分：

硫酸钙为7-8.5％；

铁为91.5-93％。

作为更进一步的优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁基植入物以质量百分比计包括下述组分：

硫酸钙为8％；

铁为92％。

作为更进一步的优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁基植入物中，硫酸钙以颗粒形式均匀分布于铁基植入体中；硫酸钙颗粒的粒径为1-10μm。

本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；包括下述步骤：

步骤一

在保护气氛下；将按比例配取的铁粉和硫酸钙粉末混合均匀；得到混合粉末；

步骤二

以步骤一所得混合粉末为原料，通过选择性激光熔化制备，得到铁基植入物，选择性激光熔化时，控制激光功率为80-120W、激光光斑直径为0.1-0.3mm、扫描速度为40-80mm/s。

作为优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；步骤一中，按一定比例将铁粉末和硫酸钙粉末机械搅拌混合20-40分钟,随后搅动球磨混合90-120分钟，得到均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末。

作为优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；所述铁粉末的粒度为30-50μm、硫酸钙粉末的粒径为1-10μm。

作为优选方案，本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；选择性激光熔化在保护气氛下进行。所述保护气氛优选为自氩气。

本发明一种同步提高铁基植入物降解速率和生物活性的方法；经优化后，所述铁基植入物在人体模拟体液中的降解速率为0.14-0.3mm/y。且铁基植入物在腐蚀过程中，表面腐蚀较为均匀。

原理和优势

本发明首次利用选择性激光熔化工艺制备兼具快速降解和优异生物活性的铁-硫酸钙植入物。在体液环境下，嵌入铁基体的硫酸钙优先降解产生钙离子及硫酸根离子，钙离子容易与水电离产生的OH^-反应形成氢氧化钙沉淀，这样就打破了水的电离平衡，而水电离产生的H⁺形成酸性环境，酸性环境不仅能够中和铁基体降解产生的碱性环境(OH^-),而且能够直接腐蚀铁基体；另外，陶瓷-金属之间的非冶金结合以及硫酸钙降解留下的空隙，会增大铁基体在腐蚀液中的暴露面积，多因素共同作用极大地加快了铁基植入物的降解。同时，激光加工具有能量集中、热影响区小、快速熔化及快速凝固的特点，能够避免硫酸钙在铁基体熔化过程中的分解，保证了硫酸钙的结构和化学稳定性，而且激光熔池的快速凝固还有利于硫酸钙的均匀分散，避免团聚，从而达到消除局部腐蚀的目的。硫酸钙作为一种临床广泛应用的生物活性陶瓷，能够在体内完全降解并被细胞组织吸收或代谢出体外，具有优异的生物相容性和骨诱导作用。降解形成的高钙环境一方面有利于类骨磷灰石的快速形核和生长，从而与周围组织形成骨性结合，另一方面通过改变细胞膜表面钙离子通道受体表达，促进骨细胞增殖分化从而高效诱导骨组织修复，进而大幅提高所述铁基植入物的生物活性。同时，经过优化后，本发明还能合理控制铁基植入物在生物体内的降解速度；避免降解过快导致毒性的产生。

本发明的优化方案中，必须严格控制硫酸钙的用量和粒度，因为硫酸钙是一种陶瓷材料，粉体的表面张力大、流动性差，导致很多颗粒堆积在一起，因此含量过高时极易在铁基体中团聚，从而降低铁基植入物的成型性能甚至引起严重局部腐蚀，进而导致植入物在服役期间失效；而如果添加量太低，对铁基体的降解改善作用有限，还是无法满足使用要求。同时，硫酸钙粒度过大，会导致在铁基体中分布集中，难以获得均匀的降解模式；而粒度过小，则会提高分散的技术要求和成本，甚至形成团聚，也会导致局部腐蚀。

本发明优化方案中，球磨及激光工艺参数的控制是解决硫酸钙团聚问题的关键一环。本发明中球磨工艺参数能够实现硫酸钙粉末在铁粉中的均匀分布，球磨参数超出本发明范围时，要么会分散不均导致团聚，要么会导致粉末形状和性质发生改变，从而影响铁基植入物的降解行为和生物活性。激光熔化过程中的主要参数是激光功率：激光功率过大，则会增大热影响区，引起铁粉熔化量增多，由于硫酸钙密度小、铁密度大，硫酸钙会在液相铁中上浮并聚合在一起，产生团聚现象，导致成型表面粗糙、成型质量差；激光功率过小，铁粉不能完全熔化，容易导致颗粒夹杂，甚至无法成型。

除此之外，本发明必须严格控制激光工艺的其他参数，比如激光光斑直径、扫描速度，合适的激光工艺参数能够避免硫酸钙的化学性质变化和结构破坏。

与现有技术相比，本发明的优点如下：

(1)本发明中，所述硫酸钙分散于铁基体中，降解产生酸性环境(H⁺)，H⁺能够中和铁基体降解产生的碱性环境(OH^-)，加快铁基植入物的降解。

(2)本发明中，所述硫酸钙分散于铁基体中，降解产生酸性环境(H⁺)能够直接腐蚀铁基体，从而达到二次加快铁基植入物降解的目的。

(3)本发明中，所述硫酸钙具有良好的生物相容性及骨诱导性能，能够显著提高铁基植入物的生物活性，且降解后产生的钙离子能够加速骨愈合。

(4)本发明中,所述铁基植入物可以在体内自然腐蚀分解，达到治疗效果后会从体内消失，避免了传统不锈钢、钛合金等植入物在组织痊愈后需二次手术取出的弊端。

(5)本发明中，所述硫酸钙嵌入铁基体中，能够适当的降低铁基体的力学性能，从而减轻“应力屏蔽”所产生的副作用。

附图说明

图1实施例1中浸泡20天后表面形貌；

图2实施例2中浸泡20天后表面形貌；

图3对比例1中浸泡20天后表面轮廓；

图4对比例4中浸泡20天后表面轮廓。

具体实施方式

实施例1

采用硫酸钙粉末(粒度为3-10μm)、铁粉末(粒度为30-40μm)为原料，按8：92的质量比称量8g硫酸钙粉末和92g铁粉末；在氩气保护下，将铁粉末和硫酸钙粉末机械搅拌混合30分钟,随后搅动球磨混合100分钟，得到均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末；以上述均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末为原料，以选择性激光熔化为工艺，激光功率为100W，激光光斑直径为0.1mm，扫描速度为50mm/s，在氩气保护下经熔化固化后得到铁基植入物。

实施效果：对所制备的铁基植入物进行测试，发现硫酸钙均匀分散在铁基体中，在人体模拟体液中浸泡20天后，计算得到降解速率为0.29mm/y，植入物表面均匀腐蚀并且相对平整，同时表面形成了大量的类骨磷灰石(图1)；细胞培养实验发现，相比于纯铁，MG-63细胞在所述铁基植入物上具有更好的形态且细胞数量大幅增多。

实施例2

采用硫酸钙粉末(粒度为3-10μm)、铁粉末(粒度为30-40μm)为原料，按3：97的质量比称量3g硫酸钙粉末和97g铁粉末；在氩气保护下，将铁粉末和硫酸钙粉末机械搅拌混合30分钟,随后搅动球磨混合100分钟，得到均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末；以上述均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末为原料，以选择性激光熔化为工艺，激光功率为100W，激光光斑直径为0.1mm，扫描速度为50mm/s，在氩气保护下经熔化固化后得到铁基植入物。

实施效果：对所制备的铁基植入物进行测试，发现硫酸钙均匀分散在铁基体中，在人体模拟体液中浸泡20天后，计算的降解速率0.14mm/y，植入物表面均匀腐蚀并且相对平整，同时表面形成了较多的类骨磷灰石(图2)；细胞培养实验发现，相比于纯铁，MG-63细胞在所述铁基植入物上具有更好的形态且细胞数量明显增多。

实施例3

采用硫酸钙粉末(粒度为3-10μm)、铁粉末(粒度为30-40μm)为原料，按8：92的质量比称量8g硫酸钙粉末和92g铁粉末；在氩气保护下，将铁粉末和硫酸钙粉末机械搅拌混合30分钟,随后搅动球磨混合100分钟，得到均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末；以上述均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末为原料，以选择性激光熔化为工艺，激光功率为120W，激光光斑直径为0.1mm，扫描速度为50mm/s，在氩气保护下经熔化固化后得到铁基植入物。

实施效果：对所制备的铁基植入物进行测试，发现硫酸钙均匀分散在铁基体中,该方法制备的铁基植入物在人体模拟体液中浸泡20天后，计算的降解速率0.21mm/y，植入物表面腐蚀较为均匀，同时表面形成了大量的类骨磷灰石；细胞培养实验发现，相比于纯铁，MG-63细胞在所述铁基植入物上具有更好的形态且细胞数量大幅增多。

实施例4

采用硫酸钙粉末(粒度为3-10μm)、铁粉末(粒度为30-40μm)为原料，按8：92的质量比称量8g硫酸钙粉末和92g铁粉末；在氩气保护下，将铁粉末和硫酸钙粉末机械搅拌混合20分钟,随后搅动球磨混合90分钟，得到均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末；以上述均匀分散的铁-硫酸钙混合粉末为原料，以选择性激光熔化为工艺，激光功率为100W，激光光斑直径为0.1mm，扫描速度为50mm/s，在氩气保护下经熔化固化后得到铁基植入物。

实施效果：对所制备的铁基植入物进行测试，发现硫酸钙均匀分散在铁基体中，在人体模拟体液中浸泡20天后，计算得到降解速率为0.26mm/y，植入物表面腐蚀较为均匀，同时表面形成了大量的类骨磷灰石；细胞培养实验发现，相比于纯铁，MG-63细胞在所述铁基植入物上具有更好的形态且细胞数量大幅增多。

在本发明技术开发过程中，还尝试了以下方案(如对比例1、对比例2、对比例3)，但所得产品的性能远远差于实施例。

对比例1

其他条件均与实施例1一致，不同之处在于：按20：80的质量比称量20g硫酸钙和80g铁粉末，得到铁基植入物。检测发现硫酸钙出现严重的团聚，在选择性激光熔化过程中，硫酸钙阻碍了液相铁的粘结，所得铁基植入物成型性能差，在人体模拟体液中浸泡20天后，计算得到降解速率为0.40mm/y，但腐蚀表面不平整且出现了严重的腐蚀坑(图3)。虽然也有类骨磷灰石形成，但分布不均，且过快的降解导致细胞形貌和增殖速率与纯铁基本持平。

对比例2

其他条件均与实施例1一致，不同之处在于：按0.2：99.8的质量比称量0.2g硫酸钙和99.8g铁粉末，得到铁基植入物。在人体模拟体液中浸泡20天后，计算得到降解速率为0.08mm/y，相比纯铁的降解速率没有显著性差异。腐蚀表面出现了少量类骨磷灰石，相比纯铁，细胞形貌类似且数量略为提高。

对比例3

其他条件均与实施例1一致，不同之处在于：激光功率为180W，得到铁基植入物。测试发现，铁粉末完全熔合，但硫酸钙发生了分解。在人体模拟体液中浸泡20天后，腐蚀表面平整，计算得到降解速率为0.10mm/y，相比纯铁的降解速率没有显著性差异。同时表面形成了少量的类骨磷灰石，相比纯铁，细胞形貌类似且数量略为提高。

对比例4

其他条件均与实施例1一致，不同之处在于：硫酸钙粉末粒度为40μm，得到铁基植入物。测试发现，硫酸钙粒度过大导致在铁基体中分布集中，界面处出现明显缝隙，在人体模拟体液中浸泡20天后，计算得到降解速率为0.18mm/y，但腐蚀表面不均匀且出现了少量腐蚀深坑(图4)。虽然也有类骨磷灰石形成，但分布不均，且细胞形貌和增殖速率与纯铁没有显著性差异。

通过实施例1和对比例1、2、3及4可以看出，本发明组分和制备工艺是一个有机整体，当其中任意一个或几个关键参数不在本发明保护范围内时，其效果显著下降。通过本发明实施例1、实施例2、实施例3及实施例4的内在对比发现，本发明的优选方案，起到了意料不到的效果。