Az endoplazmás retikulum piridin-nukleotid rendszerének redox változásai: összefüggés az elhízással, a 2-es típusú diabetes-szel és a metabolikus szindrómával = Pyridine nucleotide redox abnormalities in the endoplasmic reticulum: role in the pathomechanism of obesity, diabetes type 2 and metabolic syndrome

摘要

Az ER tápanyagszenzor-funkciója elsősorban a hexóz-6-foszfát-dehidrogenáz (H6PD) működéséhez köthető. Megvizsgáltuk az enzim expresszióját különböző patkány és humán szövetekben, és mindenütt hasonló mRNS- és fehérjeszinteket, valamint dehidrogenáz és laktonáz aktivitásokat észleltünk, ami az enzim és génje „housekeeping” jellegére utal. Táplált és éhező patkányok májából izolált mikroszóma luminális [NADP]:[NADPH] aránya az éhezés előre haladtával folyamatosan nő, vagyis az ER lumen egyre oxidáltabbá válik. Ezzel összhangban a mikroszóma kortizoltermelő kapacitása az éhezéssel egyre csökken, míg kortizoloxidáló kapacitása fokozatosan nő. Kimutattuk, hogy a fruktóz-6-foszfát (F6P) képes bejutni a máj- és zsírsejtek ER-jébe, és ezt a transzportot olyan fehérje mediálja, amely nem azonos a glukóz-6-foszfát (G6P)-transzporterrel. A lumenbe került F6P közvetlenül nem szubsztrátja a H6PD-nek, mégis hatékonyan táplálja a kompartment NADPH-termelését, miután egy eddig azonosítatlan enzim átalakítja G6P-vé. A glukózt inzulinfüggő transzporttal felvevő és hexokinázt tartalmazó sejtekben (pl. zsírsejtek), a fruktózmetabolizmus jelentősen fokozhatja a kortizoltermelést, és ez a mechanizmus hozzájárulhat az inzulinrezisztencia kialakulásához. Eredményeink a fiziológiás szabályozás új mechanizmusait tárják fel, egyúttal potenciális gyógyszer-támadáspontokat is azonosítva. Ezek rendkívüli jelentőséggel bírnak a metabolikus szindróma, illetve a diabetes megelőzésében és terápiájában. | Nutrient sensor function of the ER is attributed primarily to hexose-6-phosphate dehydrogenase (H6PD). Its expression was assessed in a variety of rat and human tissues. The mRNA and protein levels as well as dehydrogenase and lactonase activities were found to be similar, which strongly supports the housekeeping function of this enzyme and its gene. The luminal [NADP]:[NADPH] ratio of microsomes isolated from livers of fed and fasted rats raises continually during starvation, i.e. the ER lumen is getting increasingly oxidizing. In line with this, the cortisol producing capacity of the microsomes gradually decreases while the cortisol oxidizing capacity increases in starvation. We found that fructose-6-phosphate (F6P) can enter the ER of hepatocytes and adipocytes; and this transport is mediated by a protein distinct from glucose-6-phosphate (G6P) transporter. Luminal F6P is not a substrate for H6PD directly, yet it can efficiently drive NADPH production in this compartment, after being converted to G6P. Fructose metabolism can remarkably stimulate cortisol production in the cells taking up glucose in an insulin-dependent manner and containing hexokinase (e.g. adipocytes); and this mechanism may contribute to the development of insulin resistance. Our results reveal novel mechanisms of physiological regulation and provide potential drug targets. These are of great importance from the aspect of prevention and treatment of the metabolic syndrome and diabetes.