Erkenntnisse und Ergebnisse einer prospektiven klinischen Phase II Studie zur Chemotherapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms

摘要

In einer klinischen Phase-II-Studie wurden 48 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom (HRPC) in zwei Behandlungsarmen mit PEG-liposomalen Doxorubicin (CaelyxR) behandelt. In Arm A wurde zweiwöchentlich 25 mg/ m2 CaelyxR intravenös für maximal 12 Zyklen appliziert. Patienten des Therapiearmes B erhielten 50 mg/ m2 alle vier Wochen für höchstens sechs Zyklen. Primäres Studienziel war die Erfassung der toxischen Wirkungen von CaelyxR und die Darstellung der Effektivität. Kriterium für ein positives Ansprechen war ein PSA-Abfall um mindestens 50 Prozent zum Ausgangswert, gemessen vier Wochen nach Applikation. Weitere Endpunkte waren Veränderung des Schmerzstatus, mittlere Überlebenszeit und Zeitpunkt bis zum Therapieversagen. Ein PSA-Abfall konnte für knapp 27 Prozent der Patienten dokumentiert werden, alle gehörten dem Therapiearm B an. Der Unterschied zu Arm A war signifikant, hier konnte kein PSA-Abfall dokumentiert werden. Zusätzlich hatten fünf Patienten aus Arm A und B gemessen am PSA-Wert einen „stable disease“. Im Mittel hielt der PSA-Abfall über einen Zeitraum von 28 Wochen an. Die mittlere Überlebenszeit für die Therapieresponder betrug 394 Tage. Die Überlebenszeit für Patienten in Arm A lag im Mittel bei 188 Tagen, für Patienten des Armes B bei 232 Tagen. Hier gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen (p=0,5863). Eine Verbesserung des Schmerzstatus konnte für insgesamt 42 Prozent der Patienten nachgewiesen werden, dabei gab es einen signifikanten Unterschied in der Verteilung zwischen beiden Armen. In Arm B zeigten zwar mehr Patienten stärkere Schmerzen als vor der Therapie (25% versus 0%), dafür gab es aber auch mehr Patienten mit geringeren Schmerzen (50% versus 28,6%). Schwere Nebenwirkungen waren hinsichtlich Häufigkeit und Schweregrad unterschiedlich auf beide Arme verteilt. So zeigten Patienten aus Arm A signifikant häufiger eine palmar-plantaren Erythrodysästhesie (siehe Bildanhang) Grad 3 oder 4 nach WHO (58,8% versus 6,5%), während im Behandlungsarm B signifikant häufiger eine Anämie (26,7% versus 0%) und eine Tachykardie (29% versus 0%) auftraten. Tachykardien wurden immer gemeinsam mit pathologisch vermindertem Hämoglobinwert beobachtet. Eine kardiotoxische Wirkung des Anthrazyklins trat nur bei einem Patient auf. Sechs Patienten verstarben während der laufenden Therapie an ihrer Grunderkrankung. Die Wirksamkeit der CaelyxR-Therapie konnte, wie aus anderen Studien bekannt, bestätigt werden. Die Ansprechrate lag sogar etwas über den bisher publizierten Daten. Im Vergleich zu den derzeitigen „Standards“ (Docetaxel oder Mitoxantron) erscheint CaelyxR in der Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms schlechter zu sein. Als allgemein gültiger Vergleichsparameter für ein positives Ansprechen auf eine Therapie wird ein PSA-Abfall um mind. 50 Prozent im Serum betrachtet. Die PSA-Ansprechrate ist für CaelyxR im Vergleich zu Mitoxantron und Docetaxel deutlich geringer: Für Mitoxantron beträgt die Ansprechrate mindestens 33%, meist mehr; für Docetaxel werden ebenfalls PSA-Ansprechraten deutlich über 30% angegeben, teilweise bis 85%. Auch im Vergleich zu anderen Ansprech- und Therapiekriterien ist CaelyxR wohl nicht die bessere Therapiealternative. Unter schmerztherapeutische Sicht ist CaelyxR zwar wirksam, allerdings konkurriert diese Wirkung nicht nur mit den beiden oben genannten „Standards“, sondern auch mit der Gruppe der Bisphosphonate. Diese zeigen sehr gute Ergebnisse in der Therapie von durch ossäre Metastasen bedingter Schmerzen und Komplikationen. Nach derzeitigem Wissensstand ist hier CaelyxR eher unterlegen, auf keinen Fall aber besser. Eine Benefit für die verbleibende Überlebenszeit lässt sich derzeit für CaelyxR nicht nachweisen, wohl aber für eine Docetaxel-Therapie. Die Behandlung mit CaelyxR ist im Vergleich zu einem Mitoxantron-, Docetaxel- oder Bisphosphonat-Regime zudem deutlich teurer. Die Nebenwirkungen von CaelyxR sind jedoch mit unter nicht unerheblich, andere Therapieoptionen scheinen besser verträglich zu sein. Eine Monotherapie mit CaelyxR scheint daher weniger sinnvoll. Möglicherweise interessant könnte dagegen eine kombinierte Therapie mit Docetaxel sein, für das kürzlich ein positiver Effekt auf die mittlere Überlebensrate nachgewiesen werden konnte. Hier könnten sich synergistische Effekte ergeben.