マウスの'行動的絶望'を制御する遺伝子の特定

摘要

尾懸垂テスト(TST)や強制水泳テスト(FST)は，抗うつ薬の反応性を調べる試験として広く用いられている.我々は，CSマウスがこれらのテストでほとhど無動化しないことを見いだした.CSとC57BL/6Jマウスを用いたQTL (quantitative trait locus)解析の結果，FSTについては第4染色体と第5染色体，TSTについては第5染色体に原因遺伝子がマップされた.そこで，第5染色体上の原因遺伝子を特定するために，17系統のコンジュニック，サブコンジヱニックマウスを育成し原因染色体領域を可能な限り絞り込hだ.絞り込hだ領域(0.5 Mb)には4個の遺伝子が存在していたが，そのうちの1つの遺伝子Usp46に3塩基欠損(リシンをコード） を見いだした.Usp46を最終的に原因遺伝子として特定するために，正常なUsp46を含むBACトランスジュニックマウスを作製し，強制水泳および尾懸垂テストを行ったところ，正常な無動時間が得られた.これらの結果から，Usp46がマウスの無動化を制御する遺伝子であると断定することができた.次に，Usp46が強制水泳ゃ尾懸垂行動以外にどのような行動に影響を及ぼすかを調べたところ，巣作り行動の低下，三環系抗うつ薬のィミプラミンに対する反応性の低下，GABA作動薬であるムシモ一ル作用の低下，さらに，GABA合成酵素であるGAD67 の海馬での減少が見られた.これらの異常は，全て正常なひUsp46を導入することにより回復した.以上の結果から，Usp46の突然変異は，GABA系に影響を与えることにより無動時間を短縮すると結論した.