代謝型グルタミン酸受容体をターゲットとした新規抗精神病薬の創製

摘要

統合失調症のグルタミン酸仮説に基づき，グルタミン酸神経機能異常を改善する薬剤の開発が行われている.グルタミン酸受容体の中でグノレタミン酸神経伝達の調節的役割を担う代謝型グノレタミン酸受容体は8つのサブタイプに分類されるが，これらの中で，mGIu2/3受容体およびmGlu5受容体が統合失調症治療薬開発のタ一ゲットとして注目されている.mGlu2/3受容体作動薬はNMDA受容体拮抗薬により誘発される運動亢進および認知機能障害を改善する.mGlu2/3受容体はグルタミン酸神経終末において自己受容体として機能しグルタミン酸の過剰な遊離を抑制的に制御するが，これがmGlu2/3受容体作動薬の抗精神病様作用の機序の1つであると考えられている.また，mGlu2/3受容体作動薬の抗精神病様作用における5-HT2A受容体およびドパミン神経系の開与も示唆されている.さらに，Eli Lilly社が創製したmGlu2/3受容体作動薬であるLY2140023は，Phase II試験においてolanzapineと同等の改善作用を示し，既存薬に見られる副作用を示さないと報告された.したがって， mGlu2/3受容体作動薬は有用な新規抗精神病薬となる可能性がある.一方，mGlu5受容体刺激は動物モデルにおいて抗精神病様作用を有することが示されたことから，mGluS受容体活性を促進的に調節するmGhx5受容体ポテンシヱ一ターの創薬研究も行われている.