遺伝子改変マウスを用いたィメージングバイオマーカーの評価

摘要

遺伝子を人工的に導入することにより，機能を付加もしくは欠落させる遺伝子改変マウスの開発は様々な脳機能の解明に寄与してきた.従来の陽電子断層撮像法（PET)の解像度ではマウスの脳画像を得ることは非常に困難であつたが，近年開発された小動物PETは空間分解能が格段に向上している.そこで，この小動物PET を用いて各種遺伝子改変マウスのイメージングについて検討した.アルツハイマー病（AD)を代表とする神経変性疾患では原因病理と症状の関係が比較的明確であり，疾患モデルとなる種々のトランスジュニック（Tg)マゥスが作製されている.我々は，家族性AD由来のアミロイド前駆体タンパク質（APP)を組み込hだAPP-Tgマウスにおい，てァミロイド蓄積やそれに引き続く病理過程をPETにより画像化することに成功した.このことから，マウスの脳でもPETにより病理および機能変化を十分解析できることを明らかにした.一方，精神疾患では薬物療法はある程度確立しているものの，発症に至る病理的所見や疾患マ一力一は明確でなく，複合的な神経機能異常が病因であると推察される.そこで中枢神経系の主要なリン酸化酵素であるカルシウム-カルモジュリン依存性プ口ティンキナーゼII" (CaMKII)ヘテロ欠損（hKO)マウスに注目した.このマウスは表現系として攻撃性の亢進および不安反応の欠如が認められるため，CaMKII"は気分障害や性格傾向に深く関与していると考えられる.このCaMKIIahKOマウスの各種神経伝達系について詳細に調べたところ，セロトニン1A (5-HT1A) 受容体の密度が大きく変動していることが明らかとなった.以上のことから，遺伝子改変マウスを用いた小動物PETによる脳機能の画像化は，種々の神経変性および精神疾患に対する病因解明，画像診断薬の開発および治療薬のスクリ一ニングに対し強力なツールになりうると期待される.