ALK融合遺伝子の発見

摘要

がhは先進諸国における最大の死因であり，有効な治療法の開発は喫緊の課題と言える．我々はがhの有効な治療薬開発のためには，それぞれのがh種における本質的な発がh原因遺伝子を同定しその機能を抑制することが重要であると考え，がh遺伝子をスクリーニングするレトロウィルスcDNA発現ライブラリー法を開発した．本手法に線維芽細胞のフォーカスフォーメーション法を組み合わせることで，肺腺がh臨床検体から新たな発がh原因遺伝子EML4-ALKを発見することに成功した（Nature 448：561）．正常ALKタンパクは受容体型チロシンキナーゼとして働くがEML4と融合することで恒常的に二量体化?活性化されて強力な発がh能を獲得するのである．肺胞上皮特異的にEML4-ALKを発現するトランスジェニックマウスを作成するとこれらマウスは生後速やかに両肺に数百個の肺腺がhを多発発症し，しかも同マウスにALK酵素活性阻害剤を投与すると肺がhは速やかに消失した（PNAS 105：19893）．我々の発見を受けて数多くのALK阻害剤が開発されたが，最初に臨床試験に入ったクリゾチニブの第I/II相臨床試験の成果が2010年に発表され，ALK転座陽性肺がh患者の奏功率が6割に及び完全寛解も生じると言う治療効果が明らかになったのである．この成果を受け，米国FDAは2011年8月にクリゾチニブの薬剤承認を与え，翌年には我が国に於いてもクリゾチニブが承認?販売されるにいたった．