先天代謝異常症の分子遺伝学的研究 尿素サイクル異常症，メープルシロップ尿症について

摘要

1) 尿素サイクル異常症：1971年，本邦最初のオル二チントランスカルバミラーゼ（OTC)欠損 症（X連鎖優性遺伝）を報告した.1988年に，OTC遺伝子の全構造を解明し，1998年までに51 家系での変異遺伝子を解析した.新生児期発症型男性での変異は，ナンセンス変異，フレームシフ トあるいはOTC酵素の活性部位やOTCの3次構造核に影響をもたらすミスセンス変異であつ た.一方，遅発型男性での変異は，分子表面での変異，あるいは分子内部でも酵素活性に大きな影 響を与えない位置でのミスセンス変異であつた.ミスセンス変異Arg40Hisをもつ遅発型男性患 者での発症年齢は6歳-56歳と幅広いが，発症時期は1980年後半から1990年に集中していた. これには，この時期の日本人蛋白摂取量（厚生省統計）が約80g/日に増加していることが関係し ていると推定した.1991年，力ルバミルリン酸合成酵素のcDNA構造を解明し，力ルバミルリン 酸合成酵素欠損症（常染色体劣性遺伝）の患者での遺伝子変異を報告した.1987年，アルギナー ゼのcDNA及び遺伝子構造を解明し，アルギニン血症（常染色体劣性遺伝）の患者11名について 変異遺伝子を解析した.2) メー プルシロップ尿症(常染色体劣性遺伝）：本疾患の病因酵素BCKDHはE1(E1alpha, E1beta), E2，E3からなり，E3はPDHと共有している.1989年にE2のcDNAを，1990年にElpのcDNA 及び遺伝子構造を解明した.その後，日本人でのE1alpha欠損症3例，E1beta欠損症4例，E2欠損症4 例について，遺伝子変異を解明した.1990年，アメリカのメノナイト.メ一プルシロップ尿症患 者で，E1alphaでのTyr394Aspのミスセンス変異を初めて明らかにした.翌年ァメリカのグループにより追試?確認された.