Aβ分解の分子メカニズム

摘要

Alzheimer病(AD)の大半を占める孤発性AD脳において,なぜAβが蓄積するのかは不明である,家族性ADと異なり,Aβ合成の上昇が普遍的な現象として認められないことから, Aβ分解システムの低下がAβレベルを上昇させ,蓄積の原因となる可能性が考えられた.Aβの脳内分解過程をin vivoで解析する実験と分解酵素の候補になるプロテアーゼのノックアウトマウスの解析により,ネプリライシンがAβ分解の律遠段階を担う主要酵素であることが明らかになった.ネプリライシンノックアウトマウスの脳では.著しいAβ分解活性の低下と内在性Aβレベルの上昇が認められ,分解系の低下もAβ蓄積を引き起こす要因になりうることが示された.ネプリライシンを強制発現した初代培養ニューロンでは細胞内外のAβが顕著に減少することから,分解系の低下を抑制することや分解系を操作して増強することが,加齢に伴うAβ蓄積を抑制し,ADの予防や治療に役立つことと考えられる.