カスパーゼ11を介したポア形成細胞障害性分子ガスダーミンDの活性化 新しい細胞内でのLPS感知メ力ニズム

摘要

臨床現場で遭遇する敗血症性ショックのひとつとしてェンドトキシンショックが知られており，その原因の化学的本体はグラム陰性細菌の外膜の主構成成分であるリポ多糖（LPS)であることがわかってい る.2011年にノーベル生理学?医学賞の対象になつたこともあり，LPSセンサーとしてToll様受容体4 (TLR4,おもに細胞表面に局在）の存在が専門外の人にも広く知られるようになった.TLR4による細胞 表面でのLPS検知システムに加え，細胞内のLPS検知システムの存在も報告されている.グラム陰性細 菌がマクロファージなどの宿主細胞内に感染(侵入）して細胞内がLPSで汚染されると，これをカスパー ゼ11(ヒ卜カスパーゼ4, 5)プロテアーゼがTLR4非依存的に感知し，宿主細胞に自爆細胞死（パイ口トー シス）を促す.カスパーゼ11の基質としてガスダーミンD(GSDMD)が同定され，その機能解析も進みつ つある.切断され活性型へと変換されたガスダ一ミンDのN末端断片は重合体を形成し，さらに宿主の 細胞膜を貫通して穿孔（ポア）を形成する.宿主細胞はガスダーミンDポアによりやがて膨潤破裂し，寄 生した細菌をIL-1betaなどの炎症性内容物とともに細胞外へと放出することが判明した.これら新しい分 子機構の発見は，敗血症や炎症性疾患の治療法の開発のあらたなターゲットとして注目されている.