ホルモン受容体陽性乳癌におけるCDK4及び6選択的阻害薬アベマシクリブの薬理作用

摘要

要旨アベマシクリブ（本薬）はサイクリン依存性キナーゼ4及び6 (CDK4& 6)選択的阻害薬であり，ホルモン受容体（HR) 陽性ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2)陰性乳癌に対する治療薬として国内で開発中である。CDK4& 6阻害薬は網膜芽 細胞腫タンパクのリン酸化を阻害することで細胞周期の期停止を誘導し，腫瘍増殖を抑制する。本薬はCDK4 & 6キナー ゼ活性を強力に阻害し，CDK6-サイクリンD3よりもCDK4-サイクリンD1に14倍高い選択性を示す点が特徴的である。 乳癌患者の臨床試験において休薬を要する重症な好中球減少症の発現頻度は低く ，本薬は休薬期間を設けない連日投与が採 用されている。このようなアベマシクリブの安全性プロファィルゃ連日投与可能な特性はCDK4とCDK6の選択性の違い に起因する可能性がある。本薬はCDK4 & 6の持続的阻害により乳癌細胞株の老化やアポトーシスを誘導し，その生存を不 可逆的に酴害する。増殖阻害作用はエストロゲン受容体（ER)陽性乳癌で特に顕著であり，高感受性因子としてER高発現 やRb陽性が同定されている。ER陽性乳癌の担癌モデルでは，単独投与および抗エストロゲン薬との併用により腫瘍増殖の 顕著な阻害が認められている。さらに本薬は中枢移行性を有し，神経膠腫モデルで抗腫瘍効果を示す。このように非臨床試 験において本薬は他のCDK4 & 6阻害薬といくつか異なる特徴を示す。HR陽性HER2陰性乳癌患者を対象とした臨床試験 では，内分泌療法との併用投与による有効性と忍容性が認められており，本薬はこれらの患者に対する新しい治療選択肢と して期待される。