移植医療を変えた'FK506' スパコン創薬科学が解き明かすその謎

摘要

筆者は今年8月に生体肝移植のドナーとなって家内に移植を行った.その後.多くの人から「HLAが違つても問題ないのか？」と質問されたが，移椏の常識は大きく変わった.FK506(タクロリムス：商品名フログラフまたはグラセフタ一）の登場以来,肝臓移植では急性期拒絶がほぼコント口一ルされ，非血縁者でも移植の成功率は変わらなくなつている.その結果.わが国でも生体肝移植はすでに5千例を超え，5年生存率は非常に高ぐなつている.家内も2度の急性期拒絶をステロイド，FK506.セルセプト（代謝拮抗剤）で乗り越えて，6週間で無事退院してきた.こうした移植医療の革命的変化を反映して，今年8 月のァメリ力の外科雑誌'《Surgical Clinics of North Americ"では，肝硬変があり肝臓以外への転移のない肝臓癌については，肝移植が"gold standard"としている.FK506は，人体内でサイクロスボリンの100倍以上の有効性を示し，免疫抑制剤の副作用を激減させたが，その有効性の機序には不明の点も多かった.最新のス一パーコンピュータを^使してFK506と結合蛋白のFKBP12について.分子動力学のシミュレ一ションが行われた結果，プロリンのcis/trans転移酵素であるFKBP12が水溶液中で揺らぐ構造をとるのに対応して，FK506の環状構造がそれに寄り添って揺らぐことで高い性を生み出しているという想像外の挙動がわかってきた.FKBPはいわば細胞内の薬物安定化にかかわるシャぺ口ン様の働きを果たし，その結果カルシニューリンを安定的に阻害し，Tリンパ球の免疫を特異的に抑制する.こうした一つの薬の発見が，診療の世界を全く変えてしまうのである.