脱リン酸化酵素PP6は皮膚がん抑制遺伝子として働く:25年目のミッシングピ一スの発見

摘要

100年前の山極勝三郎博士にょる人工発がん実験の研究から,皮膚がんの発症は,がん遺伝子変異を引き起こす段階 (DMBA処理)と,がん細胞の暴走を促進する段階(TPA,オ力ダ酸処理)の2段階を経ることが判明している(背景図A).がん細胞の暴走を促進する代表的な物質TPAの標的はリン酸化酵素のc-キナ一ゼ(PKCα)であることが,33年前に西塚泰美博士らに ょり明らかにされていた2).一方,藤木博太博士らが発見したがん細胞の暴走を促進する脱リン酸化酵素阻害剤のオ力ダ酸がどの脱リン 酸化酵素を阻害するのかは,発見後25年の間不明のままだった(背景図B).大規模遺伝子解析から,脱リン酸化酵素PP6の機能喪失 変異ががん組織に見いだされることから,PP6の失活ががん細胞の暴走促進要因候補として注目され始めたがこれまで確証はなかった. 今回,PP6の脱リン酸化活性を持っサブュニットのPpp6c遺伝子を皮膚細胞(ヶラチノサイト)特異的に欠損させることでPP6機能喪 失マウスを作製し,PP6がなくなるとDMBAで誘発される炎症反応が亢進して,2段階発がん実験での腫瘍の形成時期が大幅に早まる こと(結果図A)に加えて,暴走を促進する薬剤なしにDMBA処理のみで皮膚がんが生じること(結果図B)を世界で初めて明らかにした.