臨床知見に基づいた統合失調症動物モデルを作製するために統合失調症モデル作製のため，基礎研究者が臨床医に望むこと

摘要

統合失調症は思春期以降に発症し進行性·慢性の精神疾患であり，その病態は未だ不明な点が多い.新たな治療戦略を考えるためには臨床研究に加え，適切な病態モデル動物を用いた病態時の神経機能の解明や新規治療薬の有効性の評価を行うための基礎研究が必要である.非競合的NMDA受容体拮抗薬のフユンシクリジン(PCP)の乱用者が断薬後も統合失調症に酷似した症状を示し，臨床試験においてもPCPの投与は健常者に統合失調症様症状を惹起させ，統合失調症患者の症状を増悪させる.このような知見からダルタミン酸作動性神経系機能低下仮説（NMDA受容体機能低下仮説）が提唱されている.この仮説に基づきPCP連続投与マウスは統合失調症モデル動物として繁用されているが，神経発達障害仮説を反映していない問題点がある.一方，統合失調症には遺伝要因が開与していることが知られている.ヒトゲノムの全塩基配列の解読の成功あるいは一塩基多型(single nucleotide polymorphism: SNP)およびそのハプロタイプ解析などの研究の進展により，disrupted in schizophrenia 1(DISCI)をはじめとした統合失調症に関連した多くの候補遺伝子が見いだされている.見いだされた候補遺伝子が統合失調症の病態にどのように関与しているかを検討するため，遺伝子改変マウスが作製されている.遺伝子改変マウスを用いた行動学的および生化学的な解析の結果から統合失調症モデル動物としての有用性が提唱されているが，その症状は統合失調症の一部分のみを示しているものが多い.また，遺伝要因だけでなく環境要因もその発症には関与すると考えられているため，単一の遺伝子を改変させたマウスでは統合失調症のモデル動物として限界があるとも考えられている.本章ではこれまでに我々が開発してきた統合失調症モデル動物と，それに関連する知見を紹介するとともに，より臨床知見に基づいた統合失調症モデル動物を作製するために， 基礎研究者が臨床医に望むことについて概説した.