第113回日本眼科学会総会評議員会指名講演II眼疾患と動物モデル 網膜·視神経疾患動物モデルの網膜電図解析

摘要

動物モデルは，疾患の病態の理解や新たな治療法の開発に重要である.さまざまな自然発症あるいは遺伝子操作による動物モデルがこれまで研究されてきた.動物モデルの視機能を評価する際には，網膜の他覚的な層別解 析ができる網膜電図(ERG)はきわめて有用な検査法である.我々は，ERGを用いてさまざまな網膜および視神経疾患の動物モデルの視機能を解析してきた.まず，マウスの錐体ERGにおけるON経路とOFF 経路の関与を研究する目的で，代謝型グルタミン受容体(mGluR6)欠損マウスのERGを調べた.このマウスのERGの特性とcis-2,3 piperiaine dicarboxylic acid (PDA)の眼内注射の影響を調べることによって，マウスの錐体ERGにはOFF経路よりもON経路の関与の方が大きいことが分かった.また，ピカチュリン欠損マウスのERGでは，a波は正常である一方，b波の潜時が著しく遅延しており，このマウスでは視細胞から双極細胞への伝達に異常があることが示唆された.我々はまた，Dacterialartiiicialchromosome(BAC) 遺伝子改変技術を用いて，ゥサギの網膜色素変性(RP) モデルである口ドプシンP347L卜ランスジエニック(Tg)ゥサギを作製した.このゥサギは杆体優位の進行性網膜変性を起こし，視細胞の変性の度合いには著しい部位的な違いがあることが分かった.このゥサギのERG は週齢とともにすべての成分が減弱したが，b波よりもa波の方がより障害されており，律動様小波(OPs)がすベての成分の中で最も保たれていた.興味深いことに， 若いTgゥサギのOPsは同じ週齢の野生型ゥサギよりも有意に大きかった.薬理学的な実験により，若いTg ゥサギにみられるこの大きなOPsは，網膜内層の二次的機能変化に起因していることが示唆された.このようなOPsの増大現象は，実際のRP患者の黄斑部局所ERGでもみられた.また我々は，青色背景光下に赤色スポッ卜刺激を用いて，ァカゲザルの黄斑部から局所のphotopic negative response (PhNR)を記録することに成功した.局所Ph-NRの振幅は，黄斑部ではa波やb波の振幅と比較して大きいことが分かった.また，PhNRの振幅は黄斑部で耳側よりも鼻側で大きく ，また下側よりも上側で大きかった.サルの眼内にtetrodotoxin(TTX)を注射することによって，PhNRのこのような非対称は網膜内層に存在するTTX感受性スパイクニューロンの活動性の違いによるものであることが分かった.このように，ERGはさまざまな動物モデルの視機能解析にきわめて有用であった.