LXRを標的とした動脈硬化の分子治療

摘要

動脈硬化症の危険因子として高コレステロール血症をはじめとする高脂血症が重要であることは論を待たない.初期病変を担う脂肪斑には脂質を貯め込んだマクロファージが泡沫細胞として集簇しており,動脈硬化,とくに粥状硬化ほ脂質代謝の病態であるという認識が強い.一丸Russel Rossのresponse to injury説をはじめとして.炎症細胞やサイトカインの関与や動脈硬化巣細胞での種々の炎症関連遺伝子の活性化など,動脈硬化症を慢性炎症疾患としてとらえられる側面もある.核内受容体LXRは酸化ステロール受容体として,また蓄積したコレステロールを処理する系を担う転写因子として最近脚光を浴びている. LXRは肝,脂肪組織などエネルギー代謝臓器において多く発現しており,コレステロール異化として胆汁酸合成系酵素の遺伝子発現や. SREBP-1cの発現を介して脂肪酸合成系の転写調節にも唱達している.最近では糖インスリン代謝への影響も注目されている.さらにLXRは血管構成細胞,とくにマクロファージにおいて発現しており,動脈硬化病変部位に対する脂質代謝への影響が注目されてきた. HDLへ過剰なコレステロールを排出するコレステロールエフラックスを担うABCAlを発現誘導することから,抗動脈硬化作用が期待されていた.事実動脈硬化モデルマウスにおいてLXRリガンドの投与が動脈硬化病変の進行を抑制する結果が得られ, LXR活性化による動脈硬化症治療の可能性が期待されている.　 加えて最近, LXRがマクロファージ内でNF-kappaB系の炎症を抑制する作用が報告され.脂質代謝と炎症の関連を示唆するとともに,抗動脈硬化作用のもうひとつの機序として,この薬剤リガンド開発の意義が深まった一方. LXRの活性化は脂質合成転写因子SREBP-1cの活性化なとにより脂肪酸.中性脂肪合成が促進され,脂肪肝や好中性脂肪血症をきたすため, LXRアゴニストの薬剤化における副作用として懸念されている.