DNA修復と抗癌剤感受性

摘要

いわゆる抗癌剤の多くは，昨今の分子標的治療薬と異なり，その作用点や作用の分子機序が明らかでないものが多い。 しかし，ビンカアルカロドおよびタキサン系以外の抗癌斉はすべてDNA代謝にはたらきかける「DNA代謝阻害剤」とみなすことができる。 これらに対する細胞の感受性は，DNA代謝の諸活性，とりわむナDNA修復のそれに大きく依存していることは想像に難くない。 ところが，これまでDNA修復の諸活性が抗癌剤感受性因子として注目されることは少なかった。 最近漸く，DNAミスマッチ修復（DNA mismatch repair：MMR）の多剤感受性因子としての意義が注目されるようになった。 MMR活性は現在，フツ化ビリミジン，プラチナ製靴トポイソメラーゼ阻害剤など主要な抗癌剤の感受性因子とみなされているが，いずれの薬剤についても，その分子機序の詳細は明らかではない。 とくに，フッ化ビリミジンとMMRとの関係は，5-fluorouracil（5-FU）を基本とした術後補助化学療法を施された大腸癌症例におけるMMR異常の有無と患者予後の差としてとらえようと試みられているが，MMR異常を検索する解析手法の問題から，相次ぐ報告の結論はこ恵三転としている。 ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair：NER）についても，プラチナ製剤の重要な感受性因子であることが予想されるが，最近この複雑な修復系を構成する一層白質，ERCClの発現状態がcisplatin（CDDP）の感受性を左右することが報告され注目されはじめている。DNA修復の諸活性を，抗癌剤感受性因子として真に有用なものとするためには，さらなる基礎研究と正確な解析技術に支援された臨床研究が求められている。