遺伝性乳癌卵巣癌における遺伝子診断とリスク低減手術の現状と課題

摘要

遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC)に対する認識はここ数年徐々に高まっている。本稿ではHBOCにおける遺伝学的検査の 留意点とリスク低減手術の意義と実際について述べる。 HBOCの遺伝子検査は，原因遺伝子であるBRCA1およびおBRCAの二つの遺伝子をPCR-direct sequenceで塩基配列を 解析することが基本である。最近，わが国でもBRCA1に遺伝子再構成の異常の報告がみられ，さらにMLPA法により exon単位の欠失や重複を検討する必要がある。遺伝子検査では，uncertain significanceという病的意義が明らかでない変異 がみつかる可能性があるが，現在は検査を行った症例の3%程度に減少している。さらに以外にも新たにHBOC の原因遺伝子の候補として，RAD51C,PALB2 BRIP1などが報告されている。これらは二本鎖DNAを切断して相同組み 換え修復に関与しているという共通点をもつ。将来はHBOCの遺伝子診断の対象にこれらの遺伝子も組み込まれる可能性 がある。HBOCの外科的予防介入には，リスク低減外科両側卵巣卵管切除術（RRSO)およびリスク低減乳房切除術（RRM)があ る。これまでわが国ではRRSOおよびRRMは保険適用ではないことや閉経前の女性の生殖器あるいは乳房を切除するとい う不利益もあり実施されていなかった。しかし，RRSOは卵巣癌および乳癌の発生率を減少させる他に，総死亡率を低下さ せるという報告もみられ，その予防的な意義が確立しつつある。そこでわれわれもHBOC症例にRRSO実施ができるよう 準備を進めた。その結果，当院ではRRSOを臨床試験として実施することとして施設内倫理委員会（IRB)で承認された。一方，乳房においては放射線治療を伴う温存療法についてNCCNガイドラインでは，HBOCの場合相対的な禁忌とされ ているが,10年前後の観察期間では，変異陽性群と対照群では同側乳房の腫瘍発生の頻度は差がないという報告もみられる。 今後，さらに長期にわたる経過観察に基づくデータが必要ではあるが，特にBRCA1変異陽性例で悪性度の高い乳癌が発症 する可能性を考慮しておくべきである。RRMについては，乳癌の発症率を90%程度下げることは判明している力生命予 後を改善するかは明らかではない。しかし，本人の精神的な負担も考慮し.RRMを対策の選択肢の一つとして実施できる体 制の整備は必要であると思われる。