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第20届欧洲血液病年会

第20届欧洲血液病年会

  • 召开年：2015
  • 召开地：维也纳
  • 出版时间： 2015-06-11

主办单位：欧洲血液病学会

会议文集：第20届欧洲血液病年会论文集

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  • 摘要：严重的粒细胞减少症仍然是对于真菌或者细菌感染患者增加死亡率和发病率的一项重要危险因素.对于这些感染患者,从理论上考虑采取传统的粒细胞输注治疗已经超过50年.然而因为粒细胞相对较低剂量的提升,从临床上看这种治疗在生存率和清除感染方面并没有明显效果.过去20年的研究显示供者经重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(+/一糖皮质激素)刺激可被收集到3-4倍的粒细胞.这些细胞在粒缺患者体内循环并聚集在炎性反应局部.临床疗效的证据不足.许多观察性研究提供不是很清晰的结论,甚至病例对照研究提供相互矛盾的结果.两个随机对照临床试验没有提供最终的答案,最主要的是因为疗效问题.在最近完成的RING临床试验中,即使没有展示输注的全部影响,但是建议接受高剂量粒细胞治疗优于细胞输注.参与者需要能够描述粒细胞输注治疗中剂量的重要性;能够列出供者接受G-CSF刺激之后采集粒细胞的特点;需要评估大剂量粒细胞输入治疗的临床证据。
  • 摘要：儿童白血病不仅是最常见的儿童癌症,并且为理解癌症的设计原则提供了一个范例.双胞胎的研究以及Guthrie斑点分析的证据表明,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)通常起源于子宫内.这个信息引出了对疾病目标细胞的生物学研究,以及研究可能启动ALL相关遗传损伤的危险暴露.了解ALL的初始损伤如何导致细胞随后的转化是一个重要的领域,但目前却知之甚少.转化为真正的白血病所需的额外突变产生和选择的机制也很重要,而最近的研究表明RAG基因产品在这个过程中起了作用.白血病克隆呈现出按分支的方式进化:最初在骨髓充满了多种不同的亚型,对治疗的不同反应成为克隆选择的基础.除了遗传异质性,白血病细胞还表现出表观遗传异质性,就其免疫表型和功能属性而言,包括细胞周期状态和造血龛中的定位.因此,评估白血病细胞治疗的反应时必须考虑遗传和表观遗传的变异.学习目标在本活动结束时,参与者应该:理解人类淋巴细胞分级发展的本质以及它们如何影响儿童ALL的目标细胞生物学;理解线性和分支克隆演进之间的差异,以及对治疗的意义;理解表观遗传变异和造血龛在白血病的作用细胞生物学和治疗耐药.
  • 摘要：儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是最有希望治愈的肿瘤之一,在最有特权的国家总生存率可达90％.然而,这些成功都是通过增加高毒性治疗的强度实现的,本质上都是一线化疗和二线的造血干细胞移植.疾病的复发依然很难以预测和成功治疗.一个集成了海量数据的复杂生物学模式正在形成,它将引导将ALL考虑为遗传变异背景下的不同体细胞突变所导致的一种表型.这些复杂性甚至可能通过亚克隆等新知识被放大,并且在疾病的进程中被治疗显现出来.最后,个体的遗传变异形成了个体间药物疗效和毒性上的差异.下文回顾了靶向治疗出现后目前存在的与年龄、原发背景、药物基因组学、疾病生物学和早期不充分反应等相关的挑战.学习目标为认识ALL存在的挑战，简单的定义亚组治疗的困难，思考将来在生物学和治疗学上的创新.
  • 摘要：血液系统恶性肿瘤基因组的研究证实了一些可复现的体细胞突可以导致急性髓细胞性白血病(AML)的发生和发展,并影响其对分子靶向治疗的敏感性.大多数这类遗传事件都是发生在DNA序列上的小的、位点特定的基因突变.超过三分之二的原发性AML患者可检测到表观遗传修饰相关的突变.表观遗传修饰蛋白包括一大类可对DNA胞嘧啶残基进行修饰或引起组蛋白翻译后甲基化或乙酰化修饰的蛋白.这些表观遗传学的改变将影响基因激活与抑制之间的生理平衡,并AML中进行异常的基因表达的调控.本文将对AML中的表观遗传修饰突变及它的临床意义作一概述,并将阐述其生物学功能是如何使其可能成为治疗的新的特异性靶点的,以及其中一些已进入临床试验的新的靶点的情况进行阐述.学习完这部分内容后,参与者应该:了解AML表观遗传修饰中最常见的体细胞突变.
  • 摘要：随着高效、安全的凝血因子浓缩物可获得性的提高以及手术技术的改进,择期全关节置换术在慢性血友病性关节病的患者中开展得越来越多.尽管大多数指南提倡普通人群骨科大手术行围手术期血栓预防治疗,但对于血友病患者却无治疗标准.血友病患者行骨科大手术后症状性和亚临床型静脉栓塞(venous thromboembolism,VTE)发生的实际风险似乎较低,且类似于非血友病患者接受药物性血栓预防治疗,甚至是新型口服抗凝药物治疗的效果.这些数据提示在大多血友病患者,关节置换术可在无常规药物性VTE预防治疗下安全开展,且无血栓事件风险增加.在经过仔细选择,具有已知额外VTE危险因素的患者,可考虑药物VTE预防治疗.对于血管性血友病接受因子浓缩物替代治疗而进行外科操作的患者,应严密监测血浆FⅧ水平,如果具有任何其他血栓危险因素,应考虑血栓预防治疗.通过学习本文,读者应认识目前血友病患者行骨科大手术后,症状性和亚临床VTE的发生率.理解此种情况下,血友病患者VTE的防护措施和危险因素,能够鉴别哪一类行膝关节或髋关节置换术的血友病患者,能从药物预防治疗中获益.
  • 摘要：在慢性淋巴细胞白血病,通过基因改变进行转录调节是大家已熟知的现象,相反,研究不伴基因改变进行转录调控的分子机理的表观遗传学的作用及影响才刚刚被人们所理解.不偏不倚的高通量方法的最新进展为研究CLL的DNA甲基化提供了极好的机会,同时为CLL的临床病理特征提供了新的见解.这些新的研究已经表明,CLL保留有B淋巴细胞在不同成熟阶段的表观遗传学印记,以及CLLs以广泛的全基因组低甲基化和局部超甲基化为特征.此外,越来越明确的是:基因表达和DNA甲基化间被广泛接受的关系比既往认识的更加微妙,并且DNA甲基化的作用是多方面,并取决于基因组和染色质所处的环境.在临床上,多个基因与预后相关,最近的报道表明:表观遗传学模式可将CLL分为3个具有不同生物学特性和临床行为的亚群.这篇综述的目的是采用最新文献概述DNA甲基化在CLL中的作用和对临床的影响.在此活动结束,参与者均应要知道DNA甲基化的作用是多方面的,是(表观)基因组环境依赖的;知道在B细胞分化过程中,DNA甲基化是被广泛调节的,CLL细胞似乎保持了其起源阶段细胞分化阶段的表观遗传印记;知道CLL患者的临床表现受其假定起源细胞标识的甲基化模式的影响,采用5个表观遗传学生物标记可将CLL界定为3个主要的临床生物亚群.
  • 摘要：随着伊马替尼及二、三代酪氨酸激酶抑制剂(如达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、普纳替尼)的应用,使得慢性粒细胞白血病(CML)成为可控制性疾病,在一小部分病例中甚至达到完全治愈.同时,也使CML急变明显减少.但是,难治、治疗依从性差及对多种TKI耐药的患者仍会发生疾病进展.近年来,已经明确BCR-ABL1融合基因并非独立地导致CML的发生、持续和进展.事实上,骨髓微环境产生的信号通路和不依赖BCR-ABL1的原发性和获得性细胞自主活动似乎均可促使:静止白血病干细胞(LSC)池的持续存在;TKI原发性或继发性耐药;急变.总结了复杂的白血病网络,在这个网络里白血病祖细胞、基质细胞、免疫细胞和骨髓微环境变化(如缺氧)产生畸变、生存、增殖、自我更新的信号通路,这些促进和维持LSC以及急变.本次学习结束后,参与者应能够:描述目前CML研究焦点:理解骨髓微环境和细胞自主活动是如何调控LSC生物学特性的讨论克服LSC耐药及治疗急变期CML的可能方法.
  • 摘要：现在,医生对慢性髓细胞白血病(CML)的治疗可采取更广泛的治疗方法.最佳的组合这些方法使达到优异的临床结局和无治疗的缓解(TFR)成为可能.然而,为了达到这些目标,对CML病人进行临床和实验室的指标监测的正确的时间点是基石.要恰当的治疗慢粒,在确定的时间点对病人进行分子学反应(MR)的监测已经呈现出是一个关键的成功因素.更深的分子学反应已经发现和长期生存结局改善有关.甚至更重要的是,更深的分子学反应被认为是通向TFR的大门.对那些接受TKI治疗但没有达到恰当的反应的病人而言,BCR-ABL1激酶突变的筛查对治疗调整是关键的信息.分子生物学领域的技术和实验流程正得到连续的发展从而陈旧的技术被放弃.现在正如CML治疗的终点等更多复杂的分子学工具可能得到应用从而CML治疗停药的期望也变得野心勃勃.这儿对可能加强了CML分子学和突变分析的几种可能代替现有金标准的新方法进行严格的回顾综述.自动化分析解决方案保证了非专业化的实验室MR的监测可靠性和标准化,这方面会提及.在对学习做总结时,参与者应知道:对CML而言,越来越多有治疗潜力的策略和治疗反应定义及监测的改进以及治疗目标的进化是平行发展的;现在所知的新技术也可能会改变,在不远的将来,MRD的监测和突变分析的常规进行将进一步优化CML病人的治疗.
  • 摘要：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类异质性疾病,个体间预后差别很大.很多基于组织病理学、遗传学和分子学的研究试图针对DLBCL进行分层,从而指导病程预测.本文总结了诊断时作为临床常规收集的上述信息.该领域的研究非常庞大,本文无法囊括全局,仅针对DLBCL患者可能完成的部分检查进行讨论.因此,本文并非综述,而是一篇评论.但是本文会力图充分阐明:完成DLBCL现行WHO分类诊断的所需信息;指导预后分层的所需信息;预测疗效的所需信息.学习目的通过本文,读者应该知道:完成DLBCL现行WHO分类诊断的所需信息,与指导预后分层、预测治疗效果的所需信息不同;指导预后分层、预测治疗效果的分子学信息,如ABC/GCB亚型,目前不能依赖免疫组化来评估,而要通过临床试验中或特殊病理学实验室开展的基因表达谱来确定;目前针对DLBCL非特指(NOS)患者,应该由治疗医生根据临床需要选择相应的前瞻性指标.
  • 摘要：PET自本世纪初诞生并迅速推广,现已取代CT成为DLBCL分期及疗效评估的重要手段.这种功能成像的方法可以测量淋巴瘤细胞的葡萄糖代谢情况,正尝试用于肿瘤总活性及治疗后演变方面的评估.旨在反应肿瘤活跃部分的肿瘤代谢总体积是无关于分期和大包块的一项独立预后因素,但仍需标化其计算方法,并且有待前瞻性研究证实.中期PET指导后续治疗的价值依然未能明确.迄今为止,PET指导下的降阶梯治疗策略,较中期PET阳性者建议替换化疗方案而言,前者更有积极意义.首先因为中期PET的阴性预测值(NPV)优于阳性预测值(PPV),其次在于真正因肿瘤耐药导致中期PET阳性的患者者,替换现有的常规化疗方案收效甚微.半定量评估法有望增加中期PET的PPV,并确定患者是否适合加入新药临床试验.学习结束后与会者应当:了解各阶段病程中PET的作用;了解基线时评估肿瘤代谢容积的好处;了解PET指导治疗策略的前景;了解DLBCL中期PET的解读标准.
  • 摘要：铁过载是血红蛋白病患者发病率和死亡率的主要原因.系统精确地诊断铁过载的最佳方法是结合影像诊断(磁共振成像)和生化标记物(铁蛋白).已经有不同的磁共振成像方法来诊断不同器官的铁负荷,其中主要相关的器官是肝脏和心脏.所有磁共振成像方法都各有优点和不足.单个数值需要经过谨慎地周期性评估才能有效地指导铁螯合物治疗.三种不同的螯合剂的单一或联合疗法的使用可以根据具体标准因人而异.铁螯合物治疗可以分为标准、救援和紧急疗法,因此可以根据想要达到的效果进行相应地调整.近年来重点在研究对特殊患者群的治疗以及比较可用的螯合剂的疗效和容忍度.将来的研究可能会致力于改善现有螯合剂,并研究新的螯合剂扩大治疗选择.在本活动结束时,参与者应该:知道诊断铁过载各方法的优点和不足;理解铁螯合物治疗实施的标准;对铁鳌合剂领域近期研究的结果和将来可能的进展有一个全面了解.
  • 摘要：浆细胞肿瘤的特点是骨髓各阶段恶性浆细胞浸润,伴或不伴临床表现,其主要致病途径是超二倍体和IgH易位,均导致D型细胞周期素的异常或高表达;还伴有一系列发生在DNA和RNA水平的、非特异性突变或其他遗传血异常:肿瘤异质性存在于患者间(inter-patient heterogeneity),也存在患者个体体内(intra-patient heterogeneity),也存在于疾病起病、进展的不同时期(temporal heterogeneity)和不同部位(spatial heteroge neity).学习克隆演进将有助于临床治疗的决策,例如,是否仍采用原方案,还是根据生物学特性联合新的治疗.因此,本篇综述了浆细胞肿瘤的分子学特点.通过本文,读者应该能够:描述不同浆细胞肿瘤的概况，解释多发性骨髓瘤的基本发病机制，明确并解释存在于患者间(inter-patient heterogeneity)和患者个体体内(intra-patient heterogeneity)的肿瘤异质性，总结上述肿瘤异质性的临床特点.
  • 摘要：复发、难治多发性骨髓瘤的治疗需要对既往治疗结果、治疗相关毒性以及预后因素进行仔细评估.由于大多数患者既往治疗包括蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂(IMID),医生的任务是选择启动治疗的正确时机以及个体的治疗目标.治疗的选择通常基于既往疗效、不良事件、一般状态、预期疗效以及耐受性.许多双药和三药的联合方案可以被采用.此外,短期内还有一些新的药物,例如pomalidomide、carfilzomib和单抗,还有一些方案正在临床研究中.最后,支持治疗和姑息性方案对于部分患者也要考虑.对于个体进行整体治疗变得越来越重要.学完本文,读者应该:能够诊断RRMM并对其开展联合方案的整体治疗，能够根据既往治疗、副作用、耐受性、一般情况和可用方案,确定最佳治疗选择;掌握新药治疗RRMM的临床数据.
  • 摘要：现有的血液系统和淋巴系统肿瘤的分类标准是世界卫生组织(Word Health Organization,WHO)基于形态学、免疫表型、基因和临床表现来定义不同的临床疾病实体的方法.这种分类提供了伴骨髓增生异常的髓系肿瘤的最佳诊断方法.但是,由于它的第一个标准,以及生物分析的局限性的出现,其受限于病态造血在形态学上的重现性差以及特异性差的影响.最近几年,在基因水平上对骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和相关的疾病已经有了进一步的认识,且重现性体细胞突变已经被明确定位于几个基因上.2001年,WHO分类标准将伴孤立的del(5q)的MDS划为一个特殊的类型,代表了由基因异常而定义的第一个骨髓增生异常综合征亚型.现有的证据表明,使用基因信息来定义同种生物的实体和提供客观、可重复的生物标记来定义特定的疾病类型可能会改进现有的分类标准,同时可能改变现有的研究方向并提供全新的治疗选择.在本次学习结束时,参与者应当能够了解:WHO现在采用的对于血液学肿瘤和淋巴组织肿瘤的分类标准致力于定义明确的临床-病理疾病本质,是现有最好的诊断伴骨髓增生异常的髓系肿瘤的标准;WHO分类标准对于伴骨髓增生异常的髓系肿瘤来说,受限于病态造血在形态学上的重现性差以及特异性差的影响;现有的证据表明,使用基因信息来定义生物同类的实体和提供客观、可重复的生物标记来定义特定的实体可能会改进现有的针对骨髓增生异常的髓系肿瘤分类标准.
  • 摘要：α干扰素用于骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)的治疗已有30年的历史.在一些小规模的临床研究中,α干扰素显示可诱导临床、血液学、分子学以及组织学的反应.迄今为止,还没有其他药物可达到这种效应.但α干扰素的毒性反应仍然是限制其更广泛使用的障碍.目前有数个正在进行的Ⅲ期临床试验,比较聚乙二醇干扰素(与传统干扰素相比,患者的耐受性更好)和羟基脲的治疗效果,这将有利于进一步确定α干扰素在MPN治疗中的价值.α干扰素的作用似乎包括一系列的生物学效应,如:增强免疫反应、对肿瘤细胞的直接杀伤作用以及促使静止的肿瘤干细胞进入细胞周期.的确,在近期的小鼠模型上已证实长期使用α干扰素可消除JAK2V617F突变疾病的始动细胞.但是,更深入的作用机制尚有待进一步的研究.α干扰素停用后仍有持续的反应使得人们认为α干扰素有治愈MPN的可能.但这种希望又受到该类疾病分子学的复杂性所限制,因为有些突变如TET2基因突变可导致对α干扰素耐药.因而,根除MPN,需要α干扰素与其他靶向治疗的药物联合使用,但目前尚不清楚哪一种药物与α干扰素联合使用效果最佳.通过本文的学习,读者应了解:α干扰素在MPN治疗中的临床和血液学效应;α干扰素治疗对MPN突变克隆和MPN骨髓组织学的影响;α干扰素治疗MPN的可能机制.
  • 摘要：同族免疫性疾病特别容易出现于妊娠时及输血后,免疫细胞产生针对靶细胞或组织的破坏性抗体,主要通过IgG的Fc受体发挥作用.在妊娠期间,抗红细胞RhD及抗人类血小板抗原(human platelet antigen1A,HPA-1a)抗体是众所周知的可引起发育中的胎儿发生危及生命的贫血和血小板减少症.这些免疫反应发生在抗原阴性的母亲孕育了有父系来源的抗原阳性胎儿.当产生的抗体转换成IgG类别时,可以在新生儿Fc受体(neonatal IgG Fc-receptor,FcRn)介导下,通过胎盘由母亲转运到胎儿体内.为此,我将讨论IgG抗体反应如何诱导,以及效应阶段如何受不同基因位点的基因多态性控制,包括HLA、FcγR和IgG基因本身.特别关注有关这些免疫反应认识的最新进展:IgG糖基化的免疫反应都是独特的,IgG Fc低核心岩藻糖基化可增加与FcγRⅢa和FcγRⅢb亲和力,并增强吞噬作用.还将讨论某些特点的重要性,包括氧化应激和感染后的急性期反应[C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)],以及这些特征如何协同作用促进疾病发生.这次活动结束后,参与者应该掌握:IgG介导的同族免疫反应强度和严重程度是由许多内因决定的,包括抗体的亲和力、亚型,以及它的同种异型性和糖基化;在针对红细胞和血小板的同族免疫反应中,IgG抗体的糖基化可偏向于非岩藻糖型,以此增加IgG与Fc受体的亲和力;其他IgG糖基化类型,例如:在这些免疫反应中还观察到半乳糖和唾液酸的增加,这可能会影响它们的效应功能;外在因素如FcγR多态性和促炎环境(CRP水平)可以影响IgG介导的免疫反应的诱导、作用和临床效应阶段.
  • 摘要：外周T细胞和NK细胞淋巴瘤由于病例数相对罕见,形态学和免疫表型复杂,以及对其分子发病机制仍然有限的理解,因此无论对于临床医生或是病理学家都构成了巨大的挑战.通常来讲,病理学表现可以反映出肿瘤细胞的功能特点.然而,众所周知的是T细胞可以根据周边微环境的多种不同刺激而改变其功能.此外,一些新近发现的基因缺陷可能会导致肿瘤性T细胞某些特殊通路的持续性激活,从而引起细胞功能变化,改变最初的免疫表型.它们这种极大的生理可塑性再叠加显著的遗传学改变,对于确定此种类型淋巴瘤的正常细胞起源,以及构建生物学相适且临床实用的分类诊断系统提出了巨大的挑战.通过本次学习,参与者应能:讨论目前的淋巴瘤分类系统的原则，理解病理学家所面临的T细胞淋巴瘤的诊断挑战，讨论诊断对于评估预后和治疗选择的影响.
  • 摘要：外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas,PrCL)是一组异质性的,常呈侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas,NHL),大约构成了新诊断NHL病例的10％-15％.目前已有且常用的药物在很大程度上是从其他恶性肿瘤的治疗中借鉴而来,或者来自T细胞淋巴瘤的一些经验性研究.随着对于这类疾病的理解逐渐深入,将有机会更好地改进治疗方案,并且找到新的药物.最近关于brentuximabvedotin的研究探讨了该药在间变大细胞淋巴瘤之外的领域的作用,揭示了在哪些淋巴瘤中可能具有更好的活性,并确定了哪些病人很可能从治疗中获益.还对这类疾病的靶向治疗进行了早期探讨,例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、PI3激酶抑制剂.通过对大样本量T细胞淋巴瘤患者的突变分析,还确定了少见但具有可重现的"成药性"靶点.通过本次学习,参与者应能:回顾T细胞淋巴瘤的新的治疗选择;理解在选择治疗方案时缺乏可利用的疗效预测生物标记物，能够讨论T细胞淋巴瘤在未来治疗领域中可使用的新型治疗方法和靶点.
  • 摘要：原发皮肤淋巴瘤(PCL)代表一组淋巴增殖性疾病,肿瘤性的淋巴细胞出现在皮肤,而在诊断时没有皮外侵犯的证据.虽然相当一部分原发于结外组织,但大部分还是起源于淋巴结的.继胃肠道之后,皮肤是第二常见的结外非霍奇金淋巴瘤发生部位,年发病率估计在1∶100,000.与大多数都来源于B-细胞的结内非霍奇金淋巴瘤相反,75％的PCL为T-细胞来源的.原发皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)是一组异质性的疾病,根据2008年世界卫生组织(WHO)造血和淋巴组织分类系统进行分类.本综述将对最常见的CTCL,蕈样霉菌病的临床-病理特征进行讨论.至本活动的总结部分,参加者应了解:不同阶段的蕈样霉菌病(MF)和Sézary(SS)综合征的临床及组织学特征;经典MF的临床-病理学亚型;MF诊断中形态学所面临的挑战.
  • 摘要：皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)是第二多见的结外非霍奇金淋巴瘤.标准的治疗方法已经很好地建立并总结在美国国家癌症综合网的肿瘤临床指南中.尽管目前的药物疗效不错,但只能暂时控制疾病,唯一治愈CTCL的方法还是异基因造血干细胞移植.近年来,在了解和治疗CTCL方面已经做出了惊人的努力.几种新的治疗方法显示出巨大的潜力,其中最有前途的是与靶向表面标记的抗体偶联药物,如在一些CTCL亚型中针对CD30(如brentuximab)或CCR4(如mogamulizumab)的抗体,以及一些新的化疗药(如pralatrexate)和小分子复合物(如panobinostat).尽管在CTCL治疗方面取得了进步,而且新的和有前途的治疗也正在发展中,但仍有在设计完善的临床试验中确定和测试其它更有吸引力的治疗靶点的迫切需要.至本活动的总结部分,参加者应了解:NCCN(NCCN指南(R);www.nccn.org)肿瘤临床指南总结的皮肤T-细胞淋巴瘤的标准治疗方法;目前用于控制疾病的方法,而造血干细胞移植仍是治愈疾病的唯一选择;新的细胞表面的靶向标志,如CD30(如brentuximab)或CCR4(如mogamulizumab)可能在治疗CTCL方面有巨大的潜力.
  • 摘要：重型地中海贫血(TM)以及镰状细胞贫血(SCD)是世界上两种分布最广泛的遗传性血红高蛋白病.根据世界卫生组织的估计,每年全球约有275,000名新生儿患有SCD,56,000名新生儿患有β地中海贫血.TM最初在地中海、中东以及亚洲区域内被发现,而SCD则起源于中非.然而,后续的人群迁移意味着现在这两种疾病已经是一个全球性的疾病,在许多国家成为不断增加的疾病负担.尽管对于血红蛋白病的治疗方法在不断的进步,但是目前只有一种手段可治愈本病:造血干细胞移植.由于缺乏HLA全相合供者,而基于造血干细胞移植技术的基因治疗最近在不断的取得进展,因此有理由去发展血红蛋白病的基因治疗.目前转化医学在不断的进步且高质量的论文不断的在涌现,这提示基因治疗可能成为缺乏相合供者的血红蛋白病患者的首选治疗方案.在这个非常活跃科学领域,将总结如何将这一治疗手段推广应用于临床.完成本次学习后,参与者应该:了解β-血红蛋白病的基因治疗的理论和可能取得的疗效;掌握通过慢病毒表达珠蛋白所需的基因组构成;了解β-珠蛋白异常的基因治疗的临床流程;获得开发β-血红蛋白病的新型基因治疗的新方法.
  • 摘要：造血干细胞移植(HSCT)的主要障碍之一是HLA不相合.因此,HLA基因型相合的同胞供者是最佳选择,但只有30％的患者能找到这样的供者.剩余70％的需要选择HLA相合的成人无关供者、脐带血或半相合供者.明确HLA相合依赖于分辨率水平和所检测的位点.HLA分子分型技术的发展和超过2千5百万供者国际数据库使得目前寻找无关供者更加方便.HLA相合的金标准是HLA-A、B、C、DRB1、DQB1位点的高分辨水平全(相同的肽结合区域)相合(10/10)相合.尽管HLA等位基因和单倍型的极端多样化,在大多数欧洲人群中,至少50％的患者可以找到10/10相合供者,另外20-30％的患者可以找到9/10相合供者.不同种族之间相合成功率则明显下降.单个HLA位点不合与移植后并发症发生危险增加有关,但对疾病进展期患者和T细胞去除的异基因移植没有影响.单个C或QDB1位点不合似乎可以更好耐受.已报道有不同的策略来选择具有更多HLA位点不相合的无关供者.其他可选择的干细胞来源为不相合的脐带血或单倍型家庭供者.通过本次学习,了解HLA相容性，能够确定一个合适的无关供者，HLA不相合的影响和更多位点不相合供者的寻找.
  • 摘要：对有意愿接受同种异基因造血干细胞移植的患者,在缺乏HLA相合供体的情况下,半相合造血干细胞移植(单倍型造血干细胞移植haplo-SCT)是一种有吸引力的选择.在过去的二十年中,这一技术已经取得实质性的进展,患者的预后有了显著的改善.用于单倍型造血干细胞移植的两大策略包括体内广泛的T细胞去除和非T细胞去除移植,后者可联合或不联合移植术后高剂量环磷酰胺(post-Cy).由于post-Cy技术成本低,具有满意的可行性和实用性,在全世界多数实施异基因移植的单位已成为haplo-SCT的标准处理.虽然haplo-SCT移植物抗宿主病(GVHD)发病率已减少到可以接受的范围,但移植后患者复发率高达近50％,不太令人满意.目前已有多种策略试图平衡由不匹配移植所致同种异基因反应的这两种不同表现(GVHD和移植物抗白血病效应).
  • 摘要：新兴的治疗措施为造血干细胞移植后即将复发的患者带来了机遇,为将死亡率降至最低,对改进并扩展移植后病情监测的需求也应运而生.先进的实时定量PCR(qPCR)技术能够评价多种疾病亚型移植后的微小残留病变(MRD)负荷,例如:JAK2V617F突变的原发性骨髓纤维化(PMF)、NPM1突变的急性髓系白血病(AML),以及慢性淋巴细胞白血病(CLL),其敏感性可达10至10.尽管探索高通量测序(HTS)用于移植后MRD监测的研究为数不多,但仍证实了HTS具有高精确度、高敏感度识别诊断及随访时的突变这一引人注目的潜力.值得一提的是,当不能采用适合传统分子学技术的MRD标记时,仍可借助HTS评价这些临床实体的MRD,例如骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性粒单核细胞白血病(CMML).本文将对移植后分子学监测的现状作一综述,并勾勒对未来的展望.本次学习结束后,参与者应该知晓:近年来,qPCR已被引入许多疾病亚型的移植后MRD负荷监测中,这些疾病包括但不限于,JAK2V617F突变的原发性骨髓纤维化、NPM1突变的AML,以及B-CLL.qPCR对MRD监测的敏感度在10至10范围间.目前,正在探索采用HTS进行移植后MRD监测并已展现出高度的特异性及敏感性.对于不能通过当前qPCR技术开展MRD检测的某些血液病亚类和遗传学亚型,例如MDS或CMM.L,HTS不失为一种选择.MRD的分子突变诊断和嵌合状态检测的结合,是当前可提供的移植后安全评估的最高级别.对于不同的危险分层、不同的血液病类型以及不同的遗传学亚型,移植后MRD监测的时间及预防或治疗干预所取的MRD阈值需要多中心研究进行优化.
  • 摘要：活化的中性粒细胞将非致密染色质和颗粒蛋白释放到胞外,二者一起形成了中性粒细胞细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs).NETs和细胞外核小体通过不同机制促进血栓形成.例如,这二者可以通过中性粒细胞弹性蛋白酶使组织因子途径抑制物失活,从而增强组织因子依赖的外源性凝血途径.此外,它们还可以帮助FⅦ激活.中性粒细胞和活化血小板之间的相互作用诱导了NETs的生成.反过来,NETs又加强了更多血小板的黏附和活化.NETs不管是以完整的或是碎片的形态,都可以在体内参与不同类型的血栓形成,NETs在促进微血管和动脉的血栓形成中被最初发现.微血管内血栓通过中性粒细胞诱导血管内凝血形成,该机制可限制细菌的扩散和生成,从而介导了血管内的自身免疫机制,并被命名为免疫性血栓形成(immunothrobosis).NETs还可以增强深静脉血栓形成.在不同病理原因引起的血管阻塞性疾病的患者血液中,NETs/细胞外核小体增加,可将其作为防止血栓形成的治疗靶点.学习目标为血小板和中性粒细胞间相互作用促使包含了非致密染色质和颗粒蛋白的NETs释放;NET和细胞外核小体通过外源和内源凝血途径促进血管内血液凝集;NET诱导的凝血很可能在血管内免疫中扮演重要角色:可限制细菌的扩散和存活(免疫性血栓形成);NET和细胞外核小体在动物模型中促进血栓形成,并且在不同类型的血栓症患者中也被发现,提示可以将其作为抗血栓治疗的主要靶点.
  • 摘要：抗人中性粒细胞抗体可引起免疫性中性粒细胞减少症例如新生儿免疫性中性粒细胞减少症,自身免疫性中性粒细胞减少症,药物诱发免疫性中性粒细胞减少症,干细胞移植相关免疫性中性粒细胞减少症,同时也可引起输血反应如输血相关急性肺损伤(TRALI)和发热性输血反应.关于中性粒细胞反应性同种异体抗体,目前已证实5组同种异体抗原,包含9种同种异体抗原组成.直接抗中性粒细胞特异性Fcy受体Δb(FcγRΔb)即含有HNA-1抗原的抗体,与新生儿免疫性中性粒细胞减少症和自身免疫性中性粒细胞减少症常具有相关性.抗HNA-3a同种异体抗体与多种严重致死性TRALI反应相关.抗HNA-2特异性抗体,也称为异体抗体(由于HNA-2阴性者虽然含有编码基因但不表达该糖蛋白),也可引起TRALI反应,同时由于抗HNA-2抗体还可与粒细胞生成前体细胞结合,故可引起持续相当长时间的新生儿免疫性中性粒细胞减少症和干细胞移植后免疫性中性粒细胞减少症.HNA-2也是唯一在G-CSF刺激后,细菌感染期间或者真性红细胞增多症患者中,可在一类中性粒细胞亚群中大量表达.抗HNA-4和HNA-5同种异体抗原的异体免疫反应比较罕见,只偶可导致新生儿免疫性中性粒细胞减少症.通过该章节学习,学者应了解人中性粒细胞抗原(HNA)系统的组成和内容，理解HNA抗原的分子基础，理解HNA抗原的临床意义.
  • 摘要：最近,新的凝血因子浓缩物已经变得容易得到或正处于进一步的临床研究阶段,这将大大改善血友病A或血友病B患者的治疗.为延长半衰期和/或其他给药途径如皮下途径(s.c.),人们使用了各种技术.在重组Ⅸ因子方面取得的进展是非常显著的,半衰期延长至100小时(h),允许的替代治疗间隔时间为1-2周.对于重组因子Ⅷ,通过VWF对Ⅷ因子的清除,其半衰期延长仅限于15-18小时.在这一领域已经有产品采用新的技术使半衰期显著延长,如模拟Ⅷ因子的双向特异性抗体.药代动力学的改进可以修订目前在涉及在谷浓度、可耐受的出血、个体化治疗方面的具体方案.这些改良蛋白的抗药物抗体反应,不应高于目前的产品.新产品日益多样的生化特性给带来新的挑战,在确定药物效力和对患者进行监测时应考虑到这些特性.这些新产品将提高血友病患者的治疗效果和生活质量.通过本文的学习,读者应掌握:哪些公司的哪些产品正在进行临床研究，使用了哪些技术来延长半衰期，在半衰期方面FⅧ和FⅨ产品的原理差异，使不同给药途径成为可能的技术.
  • 摘要：最近的基因组研究揭示慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一种分子异质性疾病.在CLL中经常出现的基因病变当中,一些经过临床验证的预后标记,如TP53突变和17p缺失在临床实践中可用于指导治疗决策.最近,在CLL已经确定几种新型分子标记,包括NOTCH1、SF3B1、MYD88和BIRC3突变.虽然这些突变还没有获得作为治疗调整预测因素的资格,他们已证明在改善患者的预后分层方面很有前景.靶向药物的引入正在改变CLL的遗传学,并揭示了先前没有预料到的信号通路基因耐药突变的获得.深二代测序技术使能够更深水平地分辨CLL的基因模型,为亚克隆的遗传结构提供精确定义.这种方法显示具有耐药突变的小的亚克隆参与了化疗抵抗表型的产生.这里综述了CLL基因图谱界定的最新进展和正在进行研究的新旧分子病变在设置传统化学-免疫治疗和靶向治疗中的临床意义.学习目标在此活动结束,参与者均应:了解CLL的遗传学及其与疾病生物学的相关性;了解CLL的遗传学对疾病预后、预测治疗反应和治疗调整的临床意义;了解在日常临床实践中,当前以证据为基础的策略对CLL遗传学特征描述的最低要求.
  • 摘要：慢性粒细胞白血病(CML)是一种干细胞来源的肿瘤,以失控的髓系祖细胞和BCR/ABL1癌基因扩增为特征.为了解释细胞层级结构并且为潜在的治愈性治疗方案(LSC根除)提供理论基础,白血病干细胞(LSCs)的概念被提出来.在慢性期(CP)CML,LSCs位于CD34+/CD38-细胞层内,并且错译共表达IL-2RA(CD25)、DPPIV(CD26)和IL-1RAP.然而,在疾病进展期间,致癌机制和基因组不稳定性导致了亚克隆扩增和表型多态性.在慢性期CML,通常认为BCR/ABL1、几个生长调节剂以及白血病干细胞龛(LSC-niche)相互作用在LSCs的生存和分化中发挥作用.但是在进展期CML,额外的基因、体细胞和表观遗传因素对LSCs的生长起主导作用.LSCs的增殖也受各种内源性的促生存和自我更新通路以及信号分子触发,包括PI3-激酶、β-catenin和Sonic Hedgehog.这些通路可作为治疗靶点.此外,CML LSCs表达一些表面靶点,如CD33、CD52和KIT.本文对CML LSCs表达的标志和靶点做一综述,特别是新的应用及治疗理念.至活动结束时,参与者应该:掌握费城染色体阳性CML LSCs的知识及其在实验医学及临床实践中的应用.形成对CML LSCs独特的生物学和功能特性的理解.理解慢粒白血病前期肿瘤干细胞的概念,亚克隆形成与多样性的相关理论.总体了解新型的LSC靶点和潜在的临床应用.
  • 摘要：表观遗传学异常是淋巴瘤的一大特点:由于一些表观遗传学的改变是肿瘤发生的起始事件,因此激起了人们对"表观遗传治疗"的探索,以期靶向并逆转这种异常变化.在此,强调在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)中发现的DNA甲基化和组蛋白标记的变化,这些变化可以导致下游一系列复杂的级联效应,从而促进细胞恶性转化和DLBCLs生物学特性.研究最充分的影响是转录失调:DNA低甲基化和高甲基化,结合组蛋白标记的激活和沉默,导致染色质构象的变化,影响到DNA与转录因子的结合,从而对基因的表达产生了深远的影响.DNA甲基转移酶(DNMT)蛋白表达水平的变化,以及EZH2、MLL2、CREBBP、EP300的突变,都可促进产生异常的表观遗传变化,导致调控细胞周期、增殖、细胞凋亡、B细胞分化的转录因子异常表达.近期对DLBCLs异常表观遗传学的研究进展使得对临床前期和临床试验中的表观遗传药物的设计更合理.本文重点讨论了淋巴瘤的主要表观遗传学异常和几种靶向表观遗传异常的治疗,以期更清楚的阐述靶向表观遗传学治疗的希望和存在的不足.在本次学习结束时,学习者应该了解:DLBCLs主要的甲基化变化是抑癌基因的高度甲基化以及全基因组异质性增加的低甲基化状态,导致关键的生物学通路失调;低水平的DNMTs在淋巴瘤中产生持续的低甲基化而不是DNA损伤作用,重新激活TGFβ1途径,减少细胞生长,诱导衰老样的表型;小分子EZH2抑制剂阻断DLBCLs中野生型(wt)和突变型的EZH2,恢复了活化的和抑制的组蛋白之间的平衡,重新激活了分化所需要的基因,以及细胞周期负调控所需要的基因,从而导致细胞死亡;许多合成的和天然的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),抑制HDAC蛋白家族的多种特异性成员,导致乙酰化组蛋白的积累,通过多种机制如分化、细胞周期停滞、诱导细胞凋亡,产生抗淋巴瘤作用.HDACi有不同程度的抗肿瘤免疫作用.
  • 摘要：镰状细胞病和地中海贫血是两大类血红蛋白遗传病,这类疾病是易被忽略的全球公共卫生问题.尽管上个世纪对这类疾病有大量的研究,但对他们流行病学的理解仍有不足.随着疾病分布的扩大,公共卫生负担的增加,高收入国家同低收入国家在预防和治疗该疾病之间的差距越来越大.因此,必须填补这些空白,以制定适当的和可持续的公共卫生战略,旨在初级预防和通过对临床并发症最先进的治疗来改善患者的管理和生活质量.这次活动结束后,参与者应该知道:由于自然选择及人口的全球性迁徙,镰状细胞病和地中海贫血在疟疾流行区域广泛分布;改善这些严重疾病的病理生理的治疗也是有的,但大多只在高收入国家;需要可靠的空间和时间的流行病学数据,以确定适当和可持续的卫生政策;不同疾病之间有相互作用,将会影响其严重程度和地理分布;需要初级预防以降低高危的健康夫妇中子代的发病率.
  • 摘要：异基因造血干细胞移植(HSCT)作为基因置换方法已经建立了几十年,对于地中海贫血患者有很高的治愈率.在过去的十年中,甚至对于高风险的患者其治疗效果也有了很大的改善.有限的数据表明,如果能在早期靶器官损害发生之前行HSCT,其长期的疗效是非常好的.然而,对于那些世界上高患病率区域的绝大多数患者,得到造血干细胞移植治疗是很困难的,因为缺乏能提供相应治疗的机构及治疗所需的经费.缺乏合适的相匹配的供者是另一个限制.因此需要其他的治疗选择.最近,利用慢病毒载体在自体造血干细胞中进行基因矫正已成功建立,一些临床试验也已经开始.一个针对β珠蛋白基因突变的基因编辑技术也有报道,预计将很快在临床试验.对于重型血红蛋白疾病治愈的可能性正在逐步扩大.现在的挑战是在世界范围推广应用这些疗法.本章结束后,参加者应该:了解异基因造血干细胞移植是重型β地中海贫血的主要治疗方法;注意造血干细胞移植的局限性,比如供者是否合适,并发症以及由于治疗经费或缺乏相关的支持带来的不良影响;了解在自体造血干细胞中使用慢病毒载体介导的基因修正可能将成为一种新的治疗方法;了解基因组编辑技术及其对于地中海贫血基因校正的应用.
  • 摘要：微小残留病灶(MRD)的检查对于可能治愈的肿瘤,如某些急性白血病和慢性粒细胞、淋巴细胞白血病,开始成为诊治常规.尽管MM仍不可治愈,大约一半患者可以获得完全缓解(CR),近期的数据表明"整体治疗"类方案可提高治愈率.这个局面可能通过新的抗体或分子标记得以改善.因此,对于高效治疗策略的有效评估优选已经不再是传统的血清学和形态学技术,MRD对于疗效评估和临床决策可能具有重要意义.本文针对采用免疫表型、分子、影像学进行MRD预后价值评估的现有数据进行讨论.现有数据表明MRD是可用于进行疗效评估的生物标记,有助于制定治疗决策及评估总体生存.相应地,目前有必要明确在临床试验中进行MRD监测的确切价值,从而指导如何系统性应用目前可行的、具有高性价比的标准化MRD技术.学习目标学完本文,读者应该:知道MM需要更高效的新的治疗,因此需要有更敏感的技术进行疗效监测;知道对于OS评估,MRD可能比标准CR更重要;明确不同MRD技术的利弊;被现在的时代鼓舞,即开始在临床试验中应用高效、高性价比的标准化MRD技术帮助制定治疗决策.
  • 摘要：骨髓增生异常综合征(MDS)的患者在治疗后容易频繁复发,这说明目前的治疗策略未能清除使疾病延续的MDS细胞.因此,为了发展靶向治疗,需要对MDS增殖细胞的识别和调节有更好的认识.尽管体内和体外的造血实验都显示了在MDS患者中,通过免疫表型定义的造血干细胞(HSC)很重要,但是这并不能最终排除下阶段的祖细胞也可以使患者体内的恶性克隆增殖.然而,正如本文中所概括的,这些实验仍然非常重要,因为需要这些实验来阐明遗传fate-mapping的方法,以研究患者体内的的MDS增殖细胞本身的命运.这些方法证明了在低到中危MDS患者中,通过免疫表型定义的HSC是唯一的MDS增殖细胞.本文还讨论了这种方法背后的原理,以及用于帮助发展靶向MDS干细胞治疗方法的未来方向.通过阅读本文,应该:理解如何识别MDS干细胞和增殖细胞;理解如何进行MDS干祖细胞功能的体外和异种移植实验以及其局限性;理解fate-mapping策略和应用识别患者体内MDS干细胞的重要性.
  • 摘要：按照目前的危险度分层模式,低危组骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)被强制定义为预期寿命超过3-4年的一个亚组.包括输注红细胞悬液与血小板在内的支持治疗仍是现行治疗的基础.然而,一系列的药物可以帮助达到减轻输血依赖的效果.促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)对较低输血负荷以及内源性EPO水平低于500U/L的患者有效.对于部分慎重筛选过的患者采用类似再生障碍性贫血治疗方案的免疫抑制治疗方法证实有效.来那度胺推荐作为低危组del(5q)MDS患者的治疗,同时也在EPO无效的非del(5q)MDS患者中显示出了一定疗效,但尚未获批适用.促血小板生成素受体激动剂在临床试验中成功地提升了血小板计数,但同时也带来了刺激早期粒系统前体细胞的风险.进一步的研究将阐明它们在MDS中的明确作用.最后,阿扎胞苷可以在这些患者中引起实质性的反应,但在欧洲尚未获准用于低危MDS.早期的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示在环铁粒幼细胞贫血中应用TGF-β拮抗剂有效,并可能成为目前治疗的补充.学习目标在本次学习结束时,参与者应当能够:明确低危MDS患者的治疗需求,并探讨包括成分输血与去铁治疗在内的支持治疗的风险与获益;理解在低危MDS的治疗中,粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素及促血小板生成素受体激动剂的有效性与安全性;评估包括del(5q)在内的低危MDS对免疫抑制剂及免疫调节剂的治疗反应可能性;认识到阿扎胞苷用于低危MDS的获益及局限性,并对在研的新的治疗方法有整体的认识.
  • 摘要：骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的获得性表型驱动突变包括JAK2V617F,少部分为JAK212号外显子突变,以及MPL-促血小板生成素受体突变,少见的负调节蛋白CBL或LNK突变,还有最近发现的calreticulin突变.总的来说约90％的MPNs中可以见到这些突变.有趣的是,MPL和CALR突变特异性地在存在于原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)中.这些疾病的特点是JAK2病理性地激活,通过STAT5持续地产生信号.在JAK2V617F引起的MPN表型中,STAT5是必须的,STAT1促进血小板增多,而STAT3限制血小板增多、促进炎症.磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3K)和MAP激酶通路也在MPMs中被病理性激活.散发的MPNs是克隆性的,胚系激活的JAK2突变已经被证明通过MPL和STAT1传递信号并引起多克隆的血小板增多.CALR突变的MPNs年龄更小并显示出比JAK2V617F阳性的MPNs更高的等位基因负担,提示在两者在干细胞上不同的效应.一部分MPNs有TET2、EZH2、DNMT3A或ASXL1等MDS和急性白血病中常有的基因突变.这些突变可能在疾病发生和发展中都起作用,而P53突变是继发的髓系肿瘤中最常见的突变.通过学习本文,你应该知道:大部分的MPNs由JAK2的病理性激活和JAK-STAT信号通路驱动,而MPN的发展需要STATS的持续激活;JAK2的ATP竞争性Ⅰ型抑制剂可以缓解骨髓纤维化的症状、缩小肿大的脾脏并对治疗耐受的PV有效.但要治愈疾病可能需要更特异的JAK2突变或通路抑制剂和靶向染色质调节机制的药物;表观遗传学调节基因TET2、EZH2、DNMT3A和ASXL1的功能缺失突变也见于MDS和AML中.这些突变在PV和ET中少见,而在PMF中常见,与优势克隆和进展有关,特别是多个突变共存时;MPNs进展为继发性急性白血病时最常见的基因突变是p53的双等位基因突变.
  • 摘要：在过去的60年里,人们已熟知HLA抗原具有高度的多态性,并参与对外源性细胞和组织发生免疫应答反应.但是,一个"半异体"的胎儿如何为其母体所接纳长达9个月之久仍是未解之谜.同种异体物质常常受到排异,因此持续的免疫抑制是同种异体物质为受体所接纳的必须条件.在1953年,Medawar提出在母体与胎儿之间存在着一种保护屏障,它阻碍了所有胎儿与母体细胞之间的接触.目前已经明确的是在胎儿与母体之间存在着细胞和细胞器的双向通路.因此,一次正常的妊娠就需要自然抑制来诱导胎儿与母体免疫系统之间的免疫耐受.如果这种免疫耐受不完全,那么同种免疫反应就可能被诱发.由同种免疫反应引起的临床表现取决于母体同种抗体的靶向物质.在此,将讨论母体对胎儿红细胞、血小板及中性粒细胞抗原产生的同种免疫反应.本次学习结束时,参与者应掌握:对胎儿免疫系统有一定了解;理解妊娠期母体免疫系统的改变;能够描述出妊娠期与同种免疫相关的耐受制动机制，理解RhD免疫和血小板、中性粒细胞相关免疫的发生机制.
  • 摘要：胎儿和新生儿同族免疫性血小板减少症(FNAIT)是由产生针对父源性血小板的同种抗体引起,仍然是孕期非常严重的情况,可能引起胎儿颅内出血导致死亡或者遗留严重的神经系统后遗症.过去八年,为预防患儿颅内出血,关于疾病的治疗已经从宫内输注抗体阴性的血小板等有创治疗转变成以输注静脉丙种球蛋白为基础的更加安全的免疫调节治疗.新的诊断试验不断发展并且进入临床试验阶段.大型筛查研究产生的数据支持对FNAIT进行普遍检测筛查.使用重组修饰的"保护性"抗体或者FcRn阻断母源性抗体等新的治疗手段具有很大潜能,这些试验不仅在小鼠模型中得以验证,同样在人体试验中亦收到效果.预防和阻断针对HPA-1a的同族免疫性破坏被再次提出,并且将会在大的人群试验中得以证实.本次学习结束时,参与者应掌握:使用丙种球蛋白进行的免疫调节治疗带来的好处相对于宫内输血带来的风险;新的诊断手段来检测HPA抗体:重组蛋白片段和适体,应用基因型手段进行产前诊断;新的治疗手段:修饰的HPA-1α重组抗体包含一个"惰性"恒定区和FcRn阻断位点;预防性治疗的概念:从筛查研究中和目前正在进行的人群研究中获得数据.
  • 摘要：T细胞淋巴瘤的遗传和分子异常及外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的生物学多样性目前仍然难以明确地标定其特点.目前只有两种类型,间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的ALCL和T幼淋巴细胞白血病(T-PLL),具有特异的染色体易位.在过去的几年中,针对大多数类型PTCL的全基因组表达分析技术的应用有助于完善其诊断标准和确定新的诊断标志物及致癌途径.目前大规模并行测序技术的发展明显加快了癌症相关的基因突变的发现,这在PTCL中已经被转换成几种新型的重现性遗传改变的识别标志.在本文中,将通过聚焦基因突变和最新的对于诊断、预后及治疗的影响总结目前对PFCL的分子生物标志物的认识.在这次学习结束时,参与者应该能够:描述已建立的和新兴的外周T细胞相关的遗传分子标记;描述这些标志物的诊断和预后价值;了解其与T细胞肿瘤病理生理学的相关性及对淋巴瘤生成的影响;了解这些新的生物研究结果对于靶向治疗策略发展的的重要性.
  • 摘要：除外蕈样霉菌病,原发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)包括原发性皮肤CD30+的淋巴增殖性疾病(LPD)和一组不常见的CTCLs,其在2008年世界卫生组织(WHO)的造血和淋巴系统肿瘤分类中被划为暂定类型.高通量方法的使用发现了原发性皮肤CD30+的LPD患者中存在的重现遗传学异常,这些重现遗传学异常可以作为疾病诊断标志,也为新的治疗提供靶点.据此,一些新的形态变异型和非典型表型如ALK+的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤得到认识.这些具有惰性行为的克隆性疾病挑战着现有的病理学分类,也提供了新的生物学观点.越来越多的证据表明细胞的起源决定了疾病特点也决定了疾病的生物学.CD4+的小/中等T细胞淋巴瘤可能起源于滤泡辅助T细胞,这解释了在这些类型的CTCL中可以见到大量的B细胞.原发皮肤γδT细胞淋巴瘤起源于存在于皮肤的Vδ2γδT细胞.然而在一些CTCLs中细胞起源的证据是不确定的(αβ,γδ,NK).在这篇综述中将讨论新的发现,特别的热点和诊断的挑战.参与者需掌握:原发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCLs)的现况,新近发现及新的分子学进展;原发性皮肤CD30+淋巴增殖性疾病遗传学的新进展;诊断CTCLs的形态学挑战.
  • 摘要：地中海贫血是由珠蛋白链失衡引起的无效造血和溶血所致.非输血依赖性地贫(NTDT)中,红细胞对促红素的敏感性不断降低加重了贫血的程度,这一点在老年患者中表现的尤为明显.包括促红素在内的促红细胞生成制剂是一种理论上可使用的治疗方案,但同时伴有加重髓外造血以及铁过度吸收的风险.一项更好的策略是增加造血的无效性,使用羟基脲或丁酸可增加HbF的合成,从而改善珠蛋白链的不平衡性.尽管哦对提高HbF生成的新方法正在进行临床前的评估,然而这种方式疗效并不稳定,临床上对血红蛋白水平的提升有限.联合的治疗方案,例如促红素加上羟基脲,已经被证实可以提高血红蛋白水平且显著改善患者的生存质量(QoL).通过Tmprss6、铁调素操控或者去铁蛋白输注等方式可以减少转铁蛋白将铁转入红系前体细胞中,虽然其有效性尚未在临床中获得证实,但是其可能通过减少红系前体细胞的氧化应激水平来提升无效造血.Jak2抑制剂可纠正红系的增殖/分化失衡,减轻脾脏长大的程度,目前其治疗地贫正处于临床试验阶段.目前临床试验中最新型的药物(sotatercept和luspatercept)是活化素(activin)受体Ⅱa/b融合蛋白,作为转化生长因子β(TGF-β)家族成员的一种配体陷阱发挥作用,主要可抑制GDF11.早起的Ⅱ期临床试验的结果提示使用后NTDT患者血红蛋白水平升高了1.5g,输血依赖性地贫(TDT)患者的输血需求得到了减少,且该制剂具有可接受的耐受性.完成本次学习后,参与者应该:理解地中海贫血中贫血的病理生理机制;理解无效造血(IE)的机理和后果;理解纠正地贫患者无效造血的方法;学会评估贫血纠正的程度和临床获益的关系;知晓目前纠正地中海贫血的新疗法.
  • 摘要：镰状细胞病(SCD)是一种慢性的、分布广泛的高死亡率疾病.现在已经广泛使用的治疗药物是羟基脲,而SCD需要新的治疗选择的发展.在过去的二十年里,许多研究都指出SCD具有很高的生物复杂性,并且指出需要发展针对其急性和慢性临床表现的一个或多个病理机制的新的治疗选择.这些新的治疗策略可以分为:病理生理学相关的新疗法;有疗效治疗方法的创新,如造血干细胞移植和基因疗法.病理生理学相关的新疗法有：减少红细胞镰状化或避免镰状红细胞脱水的药物，作用于SCD血管病变和镰状细胞内皮粘附的药物；抗氧化药物。因为SCD血管病变被认为是SCD器官损害的关键因素,所以在研发能影响SCD血管病变和粘附的药物上做出了大量的努力.现在,游离亚铁血红素、游离血红蛋白和严重的氧化应激对SCD血管病变的贡献让人们注意到,结合珠蛋白和血液结合素可能是SCD新的治疗药物.这篇综述重点关注SCD新的治疗策略,并讨论今后的发展方向,研究未来临床试验的启示和未来方向.在这次活动结束后,参与者应该:明确SCD是一种单基因疾病,但累及多器官.理解不同的因素,如致密红细胞、慢性血管炎性病变以及游离血红蛋白、游离亚铁血红素、氧化应激生理系统的饱和,是SCD临床表现的发病机制.理解SCD具有生物复杂性,所以需要除羟基脲之外,针对一个或多个SCD器官损伤机制的多模式的治疗.
  • 摘要：家庭干细胞供者与受者人共享一个HLA单倍体型被称为HLA半相合捐助者(HAPLO).这样的供者正越来越多地用于患者缺少HLA匹配的兄弟姐妹(SIB)或良好匹配8/8无关供体(UD).有两种方式完成这样的移植.一种是控制移植物,包括一个或另一种形式的T细胞去除(TCD),而另外一种则是使用未处理的骨髓(BM)或外周血(PB),也称为T细胞富集.随着时间的推移,这两种方法已得到改善.TCD移植最近进展为选择性去除或增加t细胞亚种群.同样地,未处理的HAPLO移植得到的改善有赖于的有效措施预防急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD).最近的将HAPLO移植与UD和CB移植的结果比较,结果显示HAPLO捐助者是缺乏HLA全相合供者患者的一个重要的替代选择.因为这个原因,全球HAPLO移植是人数正在迅速增加.在这一活动的末尾,参与者应该理解:采用体外T细胞去除的半相合移植的方法和结果;使用不经处理的骨髓或外周血半相合移植的方法和结果;从同一性捐助者生存的病人接受移植,从HLA相合的同胞移植相比,无关的捐赠者和脐带血;在此基础上未来的方向.
  • 摘要：急性髓细胞白血病(AML)是一个来源于髓系前体细胞的有不同的预后的克隆性肿瘤.首要的治疗目标是获得完全缓解(CR),它的形态学定义已经存在40年以上.然而没有额外的缓解后治疗,大多数患者会复发.在大多数AML患者中,alloSCT提供了最佳的治愈前景.在2013年,5608例AML患者在欧洲行了移植治疗(alloSCT:5228,autoSCT:380).多数移植治疗在第一次缓解(CR1)进行.然而,即使在复发率上已有相当多的减少,由于大量的非复发死亡,alloSCT的总体生存优势在大多数研究中并不显著.讨论alloSCT后复发风险相关的诸多因素.在这个讨论活动的结束时,参与者应该了解到:alloSCT后的复发风险由许多因素构成;复发风险的估算和预期的治疗相关死亡的估算应该结合起来作为一个指南,以决定哪个患者应该给予alloSCT作为缓解后治疗.这个建议应该是个体化的,权衡的很好的临床决定,它不可能源于一个可以适合所有患者的单一推荐意见.
  • 摘要：在过去的几年中,异基因造血干细胞移植(alloHSCT)的临床疗效得到显著改善,这主要通过减少非复发死亡率,尤其是考虑到目前异基因造血干细胞移植术患者年龄放宽到七十至八十岁.原发肿瘤的复发仍然是一个悬而未决的问题,需要广泛的实验室和临床研究.创新性的移植后治疗现在应该被视为异基因造血干细胞移植的一个不可或缺组成部分,这种新的方法的有效性和毒性需要设计合理的临床试验来验证.通过对这篇文章的学习,读者应该了解以下新内容:当前药物预处理和非选择性供者淋巴细胞是紧密不可分的;创新性的移植后疗法包含体外选择细胞或新药物.
  • 摘要：凝血酶是凝血级联反应中的重要成分,已证实是抗凝治疗中重要的靶点.然而,越来越多的实验结果提示,作为丝氨酸蛋白酶,凝血酶可激活蛋白酶激活受体(protease-activated receptor,PAR)介导的信号通路,在细胞其他功能的调节中也扮演重要角色.近年来,凝血酶和PAR受体在正常生理和病理生理过程中的作用被逐步认识,其在这些过程中的潜在功能也开始被研究.凝血酶在炎症反应、纤维化、癌症及动脉粥样硬化形成等相关的信号通路介导中发挥重要作用.举例来说,凝血酶调节血管通透性、血管平滑肌细胞的迁移和增殖、募集单核细胞至动脉粥样硬化损伤处,同时参与炎症反应和凋亡的调节.此外,日益增多的证据显示,循环中凝血酶水平的改变对粥样硬化的形成有直接影响.直接实验证据证实了凝血酶在动脉粥样硬化形成中的作用,在载脂蛋白E敲除鼠中,凝血酶的药物抑制剂减缓了动脉粥样硬化的进展.与高凝状态相关的病理提示,通过非维生K素拮抗剂口服抗凝药(non-vitaminK-antagonist oral anticoagulants,NOACs)途径抑制凝血酶,不仅可以减缓纤维蛋白形成,也可能会影响其他病理生理过程(如动脉粥样硬化)的进展.学习目标为凝血酶在凝血级联反应中处于中心地位,有十个以上已知靶点;凝血酶直接激活蛋白酶激活受体(protease-activated receptor,PAR)-1,-3和-4,并可反式激活PAR-2;凝血酶通过激活PAR调节炎症反应、纤维化以及动脉粥样硬化;抑制凝血酶不仅能削弱凝血反应,同时可能减缓动脉粥样硬化的发生与发展,这为凝血酶直接抑制剂提供了新的治疗应用潜能.
  • 摘要：急性肺栓塞的处理应当根据预期早期死亡风险而"量身定制".借助临床特征可以区分高危和低危患者.血流动力学稳定的中危患者需要根据临床风险整合模式、右室成像和肌钙蛋白来完成进一步的疾病危险分层.这一策略旨在发现早期死亡的中高危患者及存在血流动力学失代偿的患者.除非存在绝对禁忌症,否则所有肺栓塞均应即刻启动抗凝治疗.血流动力学不稳定或是血流动力学稳定但考虑溶栓时,普通肝素优于低分子肝素或磺达肝葵.血流动力学稳定又不宜溶栓时,低分子肝素、磺达肝葵、口服利伐沙班或阿哌沙班均是有效的替代治疗.达比加群和依度沙班可在急性肺栓塞的肝素预处理后续用.与肠外抗凝剂或是需要实验室监测以调整剂量的口服抗凝剂相比,无需实验室监测的新型口服抗凝剂使得低危患者的家庭治疗更加轻松.活动结束后,与会者应当了解:如何进行急性肺栓塞早期死亡的危险程度分层;急性肺栓塞的初始治疗有哪些;急性肺栓塞的溶栓指征;急性肺栓塞家庭治疗的适宜时机.
  • 摘要：大家对用供者干细胞制造出各种血液产品有相当大的研究兴趣.其中红细胞是一个特别有吸引力的再生医学产品,因为红细胞没有细胞核,在受者体中相对转化能力而言其风险最小.生产出正常成人所需要的治疗剂量的红细胞(2×10)仍具有挑战性,但在用干细胞培育红细胞产品方面已经取得令人鼓舞的进展.白细胞如中性粒细胞是另一类也可以用干细胞制造的血液产品.粒细胞(各种白细胞的混合物)用于治疗粒细胞缺乏病人,是通过白细胞分离或多份全血中分离获得的.如果培育的中性粒细胞可以增加到有效剂量,那么中性粒细胞培育可能是利用现有的培养技术可以实现的.但中性粒细胞的寿命短仍是一个需要关注的问题.本文将对目前红细胞培育方法和培育中性粒细胞的可行性做一个简要的评价.在这次活动的结论时，参与者应该能够了解到:用不同干细胞培育网织红细胞最新知识，简要概述粒细胞的临床应用和培育中性粒细胞这种血液产品的可能性，使用不同的技术，包括三维培养支架技术来大规模生产血液产品最新知识。
  • 摘要：从遗传学角度而言,急性淋巴细胞白血病是一组异质性的疾病.其中,染色体异常被用作诊断、判断预后及有预示价值的生物学指标,为疾病的分型、疾病发展及对治疗药物的反应提供重要信息.伴随t(12;21)(形成ETV6-RUNX1融合基因)和超二倍体属于预后好的生物学指标,而涉及到MLL基因的重排、t(17;19)(形成TCF3-HLF融合基因)、单倍体或低亚二倍体是高危的标志.伴有t(9;22)(形成BCR-ABL1融合基因)的患者需要使用伊马替尼/达沙替尼靶向治疗,而伴iAMP21的患者给予高强度化疗可取得很好的效果.成年ALL患者出现高危遗传学标志的几率是儿童的4倍.对于未查到上述已知异常的ALL患者,利用基因组技术分析发现染色体拷贝数改变可以独立或与其他异常共同作为预后标志.转录子测序发现ALL患者可出现多个涉及到激酶通路活化的融合基因,并且形成了一个庞大的网络,其中,包括:ABL1,ABL2,PDGFRB,CSF1R,CRLF2,JAK2和EPOR.由临床现象出发开展的体外和体内研究显示有激酶激活异常的患者可能对小分子抑制剂如达沙替尼和ruxolitinib的治疗有效.进一步地,还需明确这些异常在所有年龄段患者中的分布情况,以及如何将这些靶向治疗制剂整合至现有治疗方案中.总而言之,遗传学的生物学标志在ALL患者的治疗中起到了越来越重要的作用.学习结束后,参加者应了解:与ALL有关的遗传学异常;在ALL的诊断、预后及有预示价值的关键生物学标志;现有的关于鉴定和评价非特指B-ALL的新的生物学标志的研究.
  • 摘要：急性髓细胞性白血病(AML)是髓细胞性恶性肿瘤中最常见的类型,也是成人急性白血病最常见的类型.其发病率为3-4/100,000.AML的临床表现多继发于正常造血的受抑.各种类型AML的临床表现大都相同,但是,它们在分子水平上却具有高度的异质性.随着近十年来研究的不断发展,特别是基因组学研究所作出的贡献,对这种异质性有了更深入的认识.对AML不同亚型的认识也是基于这些研究的,其中受益最大的为对正常核型的AML(AML-NK)的认识.AML-NK占AML的45％,为AML最大的一个亚型.最初其被定义为缺乏可复现遗传学改变的AML,认为其预后中等.然而,现在已经认识到,AML-NK其实也包含有无数不同的亚型.而且实际上,在AML-NK中已经至少发现了23种基因突变,并且每一名患者都可能是不同的基因突变的组合,因此,这些基因突变的组合几乎有无限种可能.但是,只要患者表现出了直接的药物作用靶点,不同患者的突变就可以促发各自的分子信号,从而影响其临床表现、对治疗的反应,以及预后.学习完本部分内容后,学习者应该:认识AML-NK及其他相关类型的髓细胞性恶性肿瘤基因突变的类型及分子分类;理解AML-NK出现临床表现前的克隆演变及其亚克隆结构;理解现今已知的最常见的突变的分子作用以及其是如何单独或协同促发白血病的发生的;了解部分突变的预后意义及其对治疗的影响.
  • 摘要：急性髓细胞白血病(AML)的诊断需要联合以下几种技术:细胞形态学、细胞化学、组织学、多参数流式细胞学免疫表型分析(MFC)、细胞遗传学分析、荧光原位杂交(FISH)、以及分子遗传学,所有这些技术的分析使用必须结合患者既往的病史、家族史以及临床特征.只有将所有的检查结果综合分析,才能得到精准的诊断以及基于WHO指南的疾病分类.此外,疾病治疗方案也是由以上信息决定,例如早幼粒细胞白血病(APL).最近,综合性的分子学信息的获得已经使该方法不仅可用于疾病的诊断,同时也用于预后的判断,而最终影响了治疗的决策.AML的诊断检查可以作为其他血液学的肿瘤诊断路径以及如何确定最佳治疗策略的模板.在不远的将来,全基因组测序很有可能被纳入急性髓细胞白血病常规的诊断方法中.完成本次学习后,参与者应该:能够安排分子生物学时代急性髓细胞白血病诊断的首选检查,例如细胞形态学、细胞化学、组织学、多参数流式细胞学免疫表型分析(MFC);理解何时在疾病分类和预后判断中需要应用细胞遗传学分析;理解何时以及为什么需要荧光原位杂交(FISH)以及分子生物学分析;懂得如何根据细胞遗传学以及分子生物学标记(例如NPM1、FLT3-ITD以及CEBPA)对个体患者进行临床风险的分层,以及评估权衡其行异基因骨髓移植的获益和风险;了解新的分子生物学技术方法,例如基因组芯片测试、全外显子测序、全基因组测学以及这些方法在未来可能扮演的角色.
  • 摘要：自1964年MacFarlane,Davie和Ratnoff提出最初的"瀑布"或"级联"凝血模式以来,酶和协同因子在血液凝固过程中发挥的部分作用获得了相当大的扩展.最近,止血、炎症和血栓之间存在的广泛联系被确认,扩展了对凝血系统在人体生理(病理)学方面的作用的认识.多磷酸盐,一种正磷酸盐残留的线性聚合物,通过同一种在ATP中存在的磷酸酐键黏合剂结合在一起,最近被证明在新发现的凝血酶、血栓和炎症之间的联系方面发挥了重要作用.在这里,回顾了越来越多的文献中,关于聚磷酸盐和其他阴离子聚合物是如何在正常止血过程中调节凝血反应的,以及如何介导逐渐复杂的经典凝血级联酶、炎症/先天免疫和血栓性疾病之间的相互作用.通过学习本文,读者应能做到:解释关于阴离子聚合物最近的研究结果,如多磷酸盐和细胞外核酸在血栓形成和炎症中的作用;确定多磷酸盐介导的凝血级联反应的新连结和新途径;分析不断增完善增加的,正常止血和病理性血栓形成之间存在差异的证据.

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