B细胞淋巴瘤的表观遗传学：治疗意义

摘要

表观遗传学异常是淋巴瘤的一大特点:由于一些表观遗传学的改变是肿瘤发生的起始事件,因此激起了人们对"表观遗传治疗"的探索,以期靶向并逆转这种异常变化.在此,强调在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)中发现的DNA甲基化和组蛋白标记的变化,这些变化可以导致下游一系列复杂的级联效应,从而促进细胞恶性转化和DLBCLs生物学特性.研究最充分的影响是转录失调:DNA低甲基化和高甲基化,结合组蛋白标记的激活和沉默,导致染色质构象的变化,影响到DNA与转录因子的结合,从而对基因的表达产生了深远的影响.DNA甲基转移酶(DNMT)蛋白表达水平的变化,以及EZH2、MLL2、CREBBP、EP300的突变,都可促进产生异常的表观遗传变化,导致调控细胞周期、增殖、细胞凋亡、B细胞分化的转录因子异常表达.近期对DLBCLs异常表观遗传学的研究进展使得对临床前期和临床试验中的表观遗传药物的设计更合理.本文重点讨论了淋巴瘤的主要表观遗传学异常和几种靶向表观遗传异常的治疗,以期更清楚的阐述靶向表观遗传学治疗的希望和存在的不足.在本次学习结束时,学习者应该了解:DLBCLs主要的甲基化变化是抑癌基因的高度甲基化以及全基因组异质性增加的低甲基化状态,导致关键的生物学通路失调;低水平的DNMTs在淋巴瘤中产生持续的低甲基化而不是DNA损伤作用,重新激活TGFβ1途径,减少细胞生长,诱导衰老样的表型;小分子EZH2抑制剂阻断DLBCLs中野生型(wt)和突变型的EZH2,恢复了活化的和抑制的组蛋白之间的平衡,重新激活了分化所需要的基因,以及细胞周期负调控所需要的基因,从而导致细胞死亡;许多合成的和天然的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),抑制HDAC蛋白家族的多种特异性成员,导致乙酰化组蛋白的积累,通过多种机制如分化、细胞周期停滞、诱导细胞凋亡,产生抗淋巴瘤作用.HDACi有不同程度的抗肿瘤免疫作用.