低分子薬剤開発に活かされる熱量測定の最前線

摘要

本稿では，低分子薬剤の探索•設計における熱量解析，特にITC測定を活用した我々の研究成果と，近年のPPI阻 害剤探索におけるITC測定の活用例について紹介した。こ れらの研究結果から，ITC測定より得られた結合に関する 熱量変化には，その分子間相互作用における"特異性"に 関する重要な情報が含まれていることがわかる。分子標的 創薬における薬剤の探索や設計には，常にこの"特異性" を意識し，そして見極めなければならない。正確な立体配 置にもとづく非共有結合形成や，芳香環を主とした嵩高い ァミノ酸側鎖によってつくられた疎水性と構造相補性など から創出される有利なェンタルピーゃェントロピー変化は， いずれも特異性を創出する上でかかせない要素である。相 互作用に関する熱力学パラメータは，薬剤の質を見極める有効な解析技術であると考えられる。今後，ますます活用 の場が広がることが期待される。%Many issues have been found to be addressed for the interactions between drugs and their target proteins in the small molecule drug discovery, e.g. low efficiency of lead construction and off-target effect with low specincity; these are due to limited physicochemical information on the drug-protein interactions. In the true molecular target-based drug discovery, hit, seed, and lead compounds should show high binding affinity and specific inhibition activity. To obtain the correct interaction profiles of small compounds with a target protein, technical development of physicochemical approaches (biophysical methods) for the interactions is essential for the next generation molecular target-based drug discovery. Thermodynamic analysis using Isothermal Titration Calorimetry (ITC) is one of the representative biophysical methods, since it can monitor the direct binding of compounds with thermal reaction and discuss the binding specificity. Calorimetric analysis using ITC has recently been an attractive approach in the fields of the small molecule drug discovery. In this review, our recent studies for the small-molecule drug screening were introduced, where the inhibitors for target proteins were validated using ITC. Furthermore, we demonstrate that ITC analysis is the potential selection of validated hits and lead compounds in PPI screening.