Compréhension du mécanisme d'action des antidépresseurs anciens ou nouveaux : apport des modèles de souris génétiquement modifiées en pharmacologie in vivo

摘要

La principale hypothèse concernant le mécanisme d'action des antidépresseurs est monoaminergique, impliquant deux neurotransmetteurs, la sérotonine (5-HT) et la noradrénaline (NA). Malgré l'efficacité thérapeutique incontestable des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) par exemple, un certain nombre d'inconvénients subsistent. Ces dernières années, l'identification de molécules susceptibles de raccourcir le long délai d'action des traitements (4-6 semaines sont nécessaires pour corriger les troubles de l'humeur) a fait l'objet d'un intérêt tout particulier. Les autorécepteurs exerçant un rétrocontrôle négatif sur la synthèse et la libération du neurotransmetteur ont ainsi été très étudiés. Les effets centraux de la co-administra-tion d'un ISRS avec un antagoniste d'un autorécepteur de la sérotonine de type 5-HT1B ont été abordés grâce à la technique de microdialyse intracérébrale in vivo. Notre attention s'est portée sur les souris génétiquement modifiées : la comparaison des effets des ISRS sur les concentrations extracellulaires/intrasynaptiques de neurotransmetteurs dans le cerveau de souris « wild-type » contrôles et de celles dites « knock-out » (KO) constitutives privées de récepteurs 5-HT1B, a apporté des informations importantes. Ainsi, nous avons montré que l'activation des autorécepteurs 5-HT1B terminaux limite les effets des ISRS principalement dans les terminaisons des neurones sérotoninergiques situées dans l'hippocampe ventral. L'étude du récepteur de la substance P de sous-type neurokinine 1 (R-NK1 ) offre un autre exemple de l'intérêt des souris KO dans la recherche de nouveaux antidépresseurs.%The main hypothesis regarding the mechanism of action of antidepressant drugs is monoaminergic and mainly involves two neurotransmitters, serotonin and noradrenaline. Despite the well-recognized therapeutic efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), some disadvantages still occur. For example, they often require 4-6 weeks to achieve clinical benefits in depressed patients. In the past, some molecules that could shorten this long delay of action have been identified. The role of presynaptic autoreceptors - the activation of which leads to an inhibitory feedback control on neurotransmitter synthesis and release — has been extensively studied for antidepressant effects. In our laboratory, we studied the combined effects of an SSRI and a serotonin autoreceptor antagonist of the 5-HT1B subtype using intracerebral in vivo microdialysis in awake, freely moving mice. Important information on SSRIs has been obtained by applying this technique to genetically modified animals, such as constitutive knockout (KO) mice lacking 5-HT1B receptors (5-HT1B KO) generated by homologous recombination: we compared the effects of a combined treatment on extracellular/intrasynaptic levels of serotonin in various nerve terminals area in wild-type control and KO mice. Thus, we found that indirect activation of 5-HT1B autoreceptors limits the effects of SSRIs on dialysate 5-HT levels at serotonergic nerve terminals such as the ventral hippocampus.