富含β-淀粉样蛋白的脑匀浆液在AD转基因线虫和小鼠模型中的不同作用

摘要

阿尔滋海默病的重要病理特征之一是脑内β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑,也被认为是引起神经元功能异常的原因.之前的研究发现,在啮齿动物和非人的灵长目动物脑内注射富含Aβ沉积的脑匀浆液能够引起大脑内Aβ的聚集,从而引起神经元损伤并产生临床的病理表现,类似朊蛋白(prion)的病理机制.朊蛋白病已有数例因食用被朊蛋白污染的食物而引起的病例.研究给野生型小鼠和APP/PS1小鼠都饲喂富含Aβ的脑匀浆液,并通过免疫组织化学,蛋白免疫印迹和行为学实验,调查脑内Aβ是否可能通过口服途径进行传播.也给AD线虫中喂食了脑匀浆液后诱导线虫瘫痪,并观察了AD线虫的瘫痪曲线,检测了线虫体内的Aβ.对线虫进行了RNA测序后针对一些异常基因使用抑制剂进行感染,再次诱导了线虫瘫痪并观察抑制剂效果.在线虫实验中发现,AD线虫在饲喂脑匀浆液后,由线虫体壁细胞内Aβ3～42的沉积诱导的瘫痪得到了显著的改善,这可能是由于脑匀浆液中一种对温度敏感的成分引起的.对CL4176线虫进行了转录组测序,发现,脑匀浆液可能通过多条通路对线虫的瘫痪产生改善效果,比如泛素蛋白降解系统和TGF-β信号通路.使用该两条通路的靶向抑制剂对线虫进行干扰,发现这两条通路的抑制剂都部分的抑制了脑匀浆对AD线虫瘫痪的改善作用.尽管如此,我们在野生型小鼠和APP/PS1小鼠中都饲喂了普通脑匀浆液和富含Aβ的脑匀浆液,但是无论从Aβ沉积,胶质细胞激活,或是行为学表现上都没有发现野生型小鼠和APP/PS1小鼠有任何不同的表现.结果表明,Aβ不具有像朊蛋白一样通过口服就能在脑内进行传播的病理机制.但是,脑匀浆液强烈地改善了AD转基因线虫的AD病理样表现,可能是通过泛素蛋白降解系统和TGF-β通路实现的,这提示靶向多条信号通路的“鸡尾酒”疗法可能成为治疗AD的有效方案.