B-Lymphozyten-Differenzierung in granulomatösen Geweben der Lunge und der Nasenschleimhäute beim Morbus Wegener

摘要

Die Wegener-Granulomatose (WG) beginnt mit einer granulomatösen Entzündung des Respirationstrakts, ehe sie nach einer variablen Zeitspanne in eine mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierte systemische Vaskulitis mit potenziell Organ- und vital-bedrohlichen Manifestationen konvertiert. Der Entstehungsort dieser für die WG hochspezifischen Autoantikörper, die gegen das „Wegener-Autoantigen“ Proteinase 3 (PR3) gerichtet sind, ist bis jetzt unbekannt. Wie wir zeigen konnten, finden sich in Granulomen des oberen Respirationstrakts follikelähnliche B-Lymphozyten-Infiltrate und PR3-exprimierende Zellen. Wir untersuchten das Immunglobulin-Schwerketten-(VH-)Repertoire aus Lungen- und Nasenschleimhautgranulomen (paraffineingebettete Gewebebiopsien) von 4 WG-Patienten. 115 individuelle VH-Gene wurden charakterisiert und mit 84 VH-Genen aus dem peripheren Blut eines gesunden Probanden verglichen. Im Vergleich zum Gesunden fanden sich im WG-Repertoire höhere Mutationsfrequenzen mit einer größeren Anzahl an Austauschmutationen in den antigenbindenden Regionen (CDR) 1 und 2. Darunter waren viele Austauschmutationen hin zu sauren Aminosäuren, die in den Bindungsregionen die Affinität zur basisch geladenen PR3 erhöhen können. Außerdem beobachteten wir mehrfach unterschiedliche Mutationsstufen jeweils eines B-Zell-Klons als Ausdruck klonaler Expansion und intraklonaler Diversifikation am Antigen, z. B. der PR3. Ferner zeigte sich eine Überrepräsentation von VH-Genen, die in ähnlich hoch mutierter Form in ANCA-produzierenden B-Zellen charakterisiert wurden. Bei der WG finden sich somit follikelähnliche B-Zell-Cluster mit einem selektionierten VH-Repertoire sowohl in Granulomen des unteren als auch des oberen Respirationstrakts. Das WG-Granulom könnte somit als neuformiertes ektopes bzw. tertiäres lymphatisches Organ Ort der Autoantigenpräsentation und Bildung hochaffiner PR3-ANCA sein.