Ksenobiotyki podlegaj? w organizmie biotransformacji I i II fazy, której celem jest ich detoksyfikacja i u?atwienie wydalania. UDP-glukuronylotransferazy (UGT) – enzymy nale??ce do II fazy metabolizmu katalizuj? przy??czenie kwasu glukuronowego do lipofilowego substratu zawieraj?cego nukleofilow? grup? funkcyjn?. Nadrodzina UGT sk?ada si? z izoenzymów o ró?nej swoisto?ci substratowej oraz odmiennym profilu ekspresji w poszczególnych tkankach. Reakcja glukuronidacji przewa?nie prowadzi do dezaktywacji substratu, jednak w niektórych przypadkach (morfina, tamoksyfen) glukuronid, ma niezmienion? b?d? wy?sz? aktywno?? biologiczn? w stosunku do wyj?ciowego aglikonu. W?ród pacjentów wyst?puje zró?nicowany poziom ekspresji UGT. Zjawisko to jest skutkiem uwarunkowań genetycznych oraz wp?ywu czynników epigenetycznych. Ponadto, wiele ksenobiotyków ma zdolno?? modulacji ekspresji genów koduj?cych UGT zachodz?cej za po?rednictwem receptorów j?drowych. Poza tym cz?sto obserwuje si? ni?sze st??enie UGT w tkance nowotworowej ni? w prawid?owej, co wi??e si? z korzystn? utrat? zdolno?ci do detoksyfikacji i selektywn? aktywno?ci? leku w tkance nowotworowej. Jednak aktywno?? enzymów UGT jest uznana za jedn? z przyczyn oporno?ci na chemioterapi?. Wydajny metabolizm detoksyfikacyjny leku z udzia?em w?trobowych i jelitowych izoenzymów UGT przyczynia si? do tzw. ?efektu pierwszego przej?cia”. Natomiast mechanizm oporno?ci nabytej polega na indukcji ekspresji UGT przez lek lub jego metabolit. Co wi?cej, indukcja UGT mo?e by? skoordynowana z indukcj? aktywno?ci transporterów b?onowych, g?ównie bia?ek ABC, usuwaj?cych lek poza komórk?. Wymienione efekty oporno?ci pot?guje nadekspresja okre?lonych izoenzymów UGT zaobserwowana w niektórych typach nowotworów. W wielu zaawansowanych nowotworach stwierdzono wi?ksze ni? w tkance prawid?owej st??enie β-glukuronidazy. Enzym ten móg?by by? celem molekularnym ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej, gdy? katalizuje hydroliz? β-glukuronidów do ich aktywnych aglikonów.
展开▼
