Effect of geraniol on fatty-acid and mevalonate metabolism in the human hepatoma cell line Hep G2

摘要

Monoterpenes have multiple pharmacological effects on the metabolism of mevalonate. Geraniol, a dietary monoterpene, has in vitro and in vivo anti-tumor activity against several cell lines. We have studied the effects of geraniol on growth, fatty-acid metabolism, and mevalonate metabolism in the human hepatocarcinoma cell line Hep G2. Up to 100 µmol geraniol/L inhibited the growth rate and 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA) reductase activity of these cells. At the same concentrations, it increased the incorporation of cholesterol from the medium in a dose-dependent manner. Geraniol-treated cells incorporated less 14C-acetate into nonsaponifiable lipids, inhibiting its incorporation into cholesterol but not into squalene and lanosterol. This is indicative of an inhibition in cholesterol synthesis at a step between lanosterol and cholesterol, a fact confirmed when cells were incubated with 3H-mevalonate. The incorporation of 3H-mevalonate into protein was also inhibited, whereas its incorporation into fatty acid increased. An inhibition of Δ5 desaturase activity was demonstrated by the inhibition of the conversion of 14C-dihomo-γ-linolenic acid into arachidonic acid. Geraniol has multiple effects on mevalonate and lipid metabolism in Hep G2 cells, affecting cell proliferation. Although mevalonate depletion is not responsible for cellular growth, it affects cholesterogenesis, protein prenylation, and fatty-acid metabolism.Key words: geraniol, Hep G2, HMG-CoA reductase, mevalonate, fatty acids.Les monoterpènes ont de multiples effets pharmacologiques sur le métabolisme du mévalonate. Le géraniol, un monoterpène alimentaire, exerce des activités anti-tumorales in vitro et in vivo envers plusieurs lignées cellulaires. Nous avons étudié les effets du géraniol sur la croissance et sur le métabolisme des acides gras et du mévalonate des cellules de la lignée d'hépatocarcinome humain Hep G2. Des concentrations allant jusqu'à 100 µmol/L de géraniol ont inhibé le taux de croissance ainsi que l'activité de la HMG-CoA réductase dans ces cellules. Aux mêmes concentrations, il a augmenté l'incorporation de cholestérol extracellulaire de façon dépendante de la concentration. Les cellules traitées au géraniol ont incorporé moins de 14C-acétate dans les lipides non-saponifiables, l'incorporation étant inhibée dans le cholestérol, mais pas dans le squalène ni le lanostérol. Ceci indiquait que l'inhibition de la synthèse du cholestérol survenait lors d'une étape de la transformation du lanostérol en cholestérol, fait confirmé par l'incubation des cellules en présence de mévalonate-3H. L'incorporation du mévalonate-3H dans les protéines était aussi inhibée alors qu'elle était augmentée dans les acides gras. L'inhibition de l'activité Δ5 désaturase a aussi été démontrée par l'inhibition de la conversion de l'acide 14C-dihomo-γ-linolénique en acide arachidonique. Le géraniol exerce de multiples effets sur le métabolisme du mévalonate et des lipides dans les cellules HepG2, affectant la prolifération cellulaire. Même si une déplétion en mévalonate ne pourrait être directement responsable de l'inhibition de la croissance cellulaire, elle affecte la cholestérogenèse, la prénylation des protéines et le métabolisme des acides gras.Mots clés : géraniol, Hep G2, HMG-CoA réductase, mévalonate, acides gras.[Traduit par la Rédaction]