Novel irreversible caspase-1 inhibitor attenuates the maturation of intracellular interleukin-1β

摘要

. Caspase-1, the most efficient enzyme in processing the proinflammatory cytokines interleukin 1β and interleukin 18 in humans, is associated with inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and some neuronal diseases. We previously reported that isoquinoline-1,3,4-trione and its derivatives are novel caspase-3 inhibitors that could attenuate apoptosis in vitro and in vivo. Here we report a novel derivative of isoquinoline-1,3,4-trione that is highly potent in inhibiting caspase-1 activity in an irreversible and slow-binding manner, thus inhibiting cellular caspase-1 activity and the maturation of interleukin 1β in U-937 cells.La caspase-1, l'enzyme la plus efficace dans la maturation de l'interleukine 1β et l'interleukine 18, 2 cytokines pro-inflammatoires, est associée à des maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite et quelques maladies neuronales. Nous avons déjà rapporté que l'isoquinoline-1,3,4-trione et ses dérivés sont de nouveaux inhibiteurs de caspase-3 qui pourraient atténuer l'apoptose in vitro et in vivo. Nous présentons ici un nouveau dérivé de l'isoquinoline-1,3,4-trione qui inhibe fortement l'activité de la caspase-1 de façon irréversible et selon un mécanisme à liaison lente, inhibant la caspase-1 cellulaire et la maturation de l'interleukine 1β dans les cellules U-937.