手术引起的女性更年期可促进全脑缺血后的海马区淀粉样变性(英文)

摘要

背景:研究发现,过早绝经的女性患痴呆的风险加倍,死干神经功能障碍的风险也增加5倍,但其分子机制还不明确。本研究试图探讨卵巢1 7β-雌二醇(E2)持续降低是否可能促进海马区局部缺血引起的淀粉状蛋白生成。方法:用已建造的早期手术性更年期大鼠模型(双侧卵巢切除术10周),在手术后立即给予E2(短期E2缺乏,STED)或卵巢切除术后期给予E2(长期E2缺乏,LTED)。在连续1周皮下注射E2后,对于动物进行全脑缺血10 min,再评价LTED对缺血诱导的海马CA1区淀粉样蛋白生成的作用。结果:海马区β淀粉样蛋白(Aβ)水平在全脑缺血后没有明显增加,而LTED雌鼠在全脑缺血后内源性Aβ水平快速稳健提高。在STED的雌鼠,我们观察到全脑缺血后减少ADAM10在海马CA1区的表达,而E2治疗能保持ADAM10在海马CA1区的表达水平。同时,全脑缺血后引起BACEl的增强,而E2可以在相同脑区域降低BACE1水平。然而,我们在LTED雌鼠观察到E2治疗失去了在海马CA1区对ADAM 10、ADAM 17和BACE1水平的调节,说明早期内源性雌激素长期缺乏会加重脑缺血后导致的Aβ-生成。同时,我们还观察到,LTED雌鼠全脑缺血后,E2还失去了对tau蛋白高度磷酸化的调节,为体内雌激素水平下降和脑缺血所导致的粉状蛋白增加的机制提供了证据。结论:本研究部分解释了过早绝经的妇女有高风险患痴呆和过早死亡的机制,并认为及时补充E2会使得神经系统得到最大的保护作用。